尊敬的编辑：


我们感谢Panos博士仔细阅读了我们的文章《阿柏西普8毫克与法瑞西单抗治疗延长方案在糖尿病黄斑水肿或新生血管性年龄相关性黄斑变性中的应用：一项基于贝叶斯固定效应网络荟萃分析的临床试验研究》1，同时也感谢他提出的有益意见2。我们很高兴有机会进一步阐明方法学方面的问题，并更深入地解读我们的研究结果。

注射频率的差异

关于阿柏西普8毫克与法瑞西单抗治疗延长方案在注射频率上的差异，我们认同临床试验中观察到的总注射次数会受到试验方案设计特点的影响，这一点在原文中也有明确阐述。正如讨论部分和关键总结中所提到的，注射次数的差异在一定程度上是由于法瑞西单抗试验需要更多的初始负荷剂量注射，而阿柏西普8毫克的试验则允许更长的最大延长间隔。我们在文中指出“阿柏西普8毫克与法瑞西单抗的试验设计差异影响了试验中的注射次数”，并强调网络荟萃分析无法将治疗效果与方案设计因素区分开来。

不过，解读注射频率时不应脱离疗效结果来看。在各自的关键试验中，这两种治疗方案在视觉和结构学疗效方面总体相当。值得注意的是，阿柏西普8毫克在较少的注射次数下就能达到类似的疗效。此外，如果缩短阿柏西普8毫克的延长间隔，有望保持甚至进一步提升疗效，这体现了给药频率与治疗效果之间的相互作用。

网络荟萃分析的目的并非为某种机制（如药物持久性或方案结构）赋予因果关系，而是比较在各自试验方案下观察到的治疗暴露情况，而在规定的给药方案中，注射负担仍是一个具有临床意义的指标。为考虑试验持续时间的差异，我们按照补充附录中的说明，将注射次数标准化为104周的时间段。在此背景下，我们分析的关键发现是：在2年内，阿柏西普8毫克治疗方案的注射次数更少，但能获得相似的视觉和结构学疗效。不过，我们的结论是谨慎得出的，并非要将这种差异完全归因于与试验设计无关的固有持久性优势。

网络结构与模型选择

我们意识到证据网络的密度较低，且不存在闭环。如方法部分和补充附录中所详述，我们根据英国国家健康与护理优化研究所及国际药经济学与结果研究学会的指导原则，分别评估了固定效应模型和随机效应模型。由于每个疾病相关网络中的试验数量有限，且缺乏稳定的异质性估计值，因此在这种条件下固定效应模型被认为是最合适的。我们认同，试验间的临床异质性是间接比较的固有局限，这一点在论文中也有所提及。

证据来源与数据出处

感谢有人指出，在分析法瑞西单抗试验时使用了经过同行评审的文献，而96周PHOTON和PULSAR试验的数据则来自临床研究报告。我们明确说明了这一区别，以保障透明度。临床研究报告属于预先规定的、符合监管要求的数据来源，当尚未有同行评审的文献时，常被用于证据整合。需要说明的是，PHOTON和PULSAR的96周结果现已发表3、4，这进一步证明了分析中所用数据的可靠性。

其他局限性

我们认同，糖尿病黄斑水肿试验中患者对血管内皮生长因子抑制剂的既往使用情况、结局定义的不同，以及中心子场厚度变化百分比的计算方式，都是重要的局限性。由于各试验间亚组数据并不总是完整可用，我们并未对患者的既往治疗情况进行调整；不过，考虑到阿柏西普8毫克试验（PHOTON）中既往接受过治疗的患者比例高于法瑞西单抗试验（YOSEMITE和RHINE）5，任何由此产生的偏差都可能有利于法瑞西单抗，因此目前的结论相对保守。由于中心1毫米子场的光学相干断层扫描测量方法相同，我们认为CST与中央视网膜厚度具有可比性，这一结论与以往针对糖尿病黄斑水肿和新生血管性年龄相关性黄斑变性的网络荟萃分析结果一致，不过我们也承认定义或测量方案可能存在差异，这是个局限。此外，由于法瑞西单抗的这些数值并未直接报告，我们不得不根据基线值推算其CST的百分比变化。我们在敏感性分析中检验了这些假设，以便在存在基线不平衡的情况下更好地理解观察到的结构学结果，但这些分析并非用于替代主要分析。如补充附录所述，这些推算都需要依赖某些假设，因此所得估计值需谨慎解读。

总之，我们非常感谢Panos博士提出的宝贵意见。我们在原文中已在局限性部分对这些建议进行了回应，并确保结论的表述十分谨慎、负责，充分考虑到这些因素。这些分析旨在提出假设，为在缺乏直接对比证据时的讨论提供参考。与原文一致，我们再次强调“网络荟萃分析存在固有局限性，无法替代直接对比试验”。因此，有必要开展更多直接对比或真实世界对照研究，以进一步验证这些观察结果。