司美格鲁肽和替尔泊肽与DPP-4抑制剂相比降低老年2型糖尿病患者的跌倒和股骨骨折风险

《Osteoporosis International》：Lower fall and femoral fracture risks with semaglutide and tirzepatide compared with DPP-4 inhibitors in older adults with type 2 diabetes

　　

摘要：这项回顾性队列研究评估了司美格鲁肽（semaglutide）和替尔泊肽（tirzepatide）是否能降低老年2型糖尿病（T2DM）且超重或肥胖患者的跌倒和股骨骨折风险。研究发现与DPP-4抑制剂（dipeptidyl peptidase-4 inhibitors）相比，这两种药物的两种结局风险均显著降低。目的：肠促胰素（incretin）类疗法可能影响肌肉骨骼健康。本研究评估了司美格鲁肽和替尔泊肽与老年2型糖尿病（T2DM）且超重或肥胖患者的股骨骨折和跌倒的关联。方法：这项利用TriNetX数据库（2018–2025年）的回顾性队列研究纳入了年龄≥65岁、患有T2DM且体重指数（BMI）≥25 kg/m2的成人。研究人员将接受司美格鲁肽或替尔泊肽的患者与接受二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的患者通过1:1倾向性评分匹配进行比较。主要结局和次要结局分别为1年内的股骨骨折和跌倒。结果：匹配后，司美格鲁肽/DPP-4抑制剂比较组纳入27,896例患者，替尔泊肽/DPP-4抑制剂比较组纳入12,808例患者。与DPP-4抑制剂相比，司美格鲁肽（0.3% vs. 0.5%；HR 0.488；95% CI 0.367–0.649；P < 0.0001）和替尔泊肽（0.2% vs. 0.4%；HR 0.452；95% CI 0.280–0.729；P = 0.0008）组的股骨骨折发生率显著更低。司美格鲁肽组（3.6% vs. 5.4%；HR 0.663；95% CI 0.612–0.718；P < 0.0001）和替尔泊肽组（3.6% vs. 5.7%；HR 0.664；95% CI 0.591–0.747；P < 0.0001）的跌倒风险也均降低。亚组分析显示，跌倒风险在各分类中一致降低，而骨折风险在BMI≥30 kg/m2的患者中更为显著。结论：在老年T2DM且超重/肥胖患者中，司美格鲁肽和替尔泊肽与DPP-4抑制剂相比显著降低了股骨骨折和跌倒风险，提示其具有超越血糖控制的肌肉骨骼益处。

**论文解读：司美格鲁肽和替尔泊肽降低老年2型糖尿病患者跌倒与股骨骨折风险的现实世界研究**

### 研究背景与存在问题
髋部骨折和跌倒是老年人群中最严重的健康事件之一，与一年内死亡率增加、长期残疾、独立生活能力丧失及机构化护理需求上升密切相关，显著加重医疗支出和社会经济负担。因此，预防跌倒和髋部骨折成为老年医学及慢性代谢疾病管理的主要优先事项。
2型糖尿病（T2DM）一直与骨折风险增加相关，且常与超重和肥胖并存，尤其在老年人群中。过多的脂肪堆积、平衡受损及糖尿病并发症可能进一步增加该人群的跌倒和骨折事件可能性。近年来，肠促胰素类疗法（incretin-based therapies）在T2DM管理中日益重要，其中司美格鲁肽（semaglutide，一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂，GLP-1 RA）和替尔泊肽（tirzepatide，一种葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）和GLP-1双受体激动剂）因其强效降糖、显著减重及心血管获益而广泛使用，并越来越多地用于老年糖尿病合并肥胖患者。新证据提示司美格鲁肽可能改善肌肉功能及降低全身炎症；GLP-1受体在骨组织中表达，实验研究表明肠促胰素信号通路可能影响骨重塑过程。然而，关于这些疗法骨骼效应的担忧依然存在：体重减轻可能减少骨骼机械负荷并伴随瘦体重丢失，从而增加老年人群的虚弱和跌倒风险。鉴于这些不确定性，亟需现实世界证据明确老年T2DM患者中肠促胰素疗法与骨折相关结局的关系。现有临床试验多排除了虚弱或高龄个体，且未同时评估股骨骨折和跌倒风险。因此，本研究旨在利用大型国际电子健康记录数据库，评估司美格鲁肽或替尔泊肽治疗与老年T2DM合并超重/肥胖患者股骨骨折和跌倒风险的关联。该论文发表于《Osteoporosis International》。

### 关键技术方法
研究人员利用TriNetX全球协作网络（2018–2025年），构建回顾性队列，纳入年龄≥65岁、T2DM且BMI≥25 kg/m2的成人。通过1:1倾向性评分匹配（PSM）比较司美格鲁肽或替尔泊肽（治疗持续6–12个月，且排除同期使用DPP-4抑制剂或其他GLP-1 RA）与DPP-4抑制剂（持续治疗6–12个月，无GLP-1 RA暴露）的疗效。主要结局为1年内股骨骨折（ICD-10: S72），次要结局为跌倒（ICD-10: W00–W19）。采用Cox比例风险模型估计风险比（HR）和95%置信区间（CI），并开展亚组分析。

### 研究结果
**基线特征**
匹配后，司美格鲁肽组与DPP-4抑制剂组各27,896例患者，替尔泊肽组与DPP-4抑制剂组各12,808例患者，基线协变量均衡（标准化均值差<0.2）。

**主要结局：股骨骨折**
司美格鲁肽组股骨骨折发生率为0.3%（70例），显著低于DPP-4抑制剂组的0.5%（145例）（HR 0.488, 95% CI 0.367–0.649, P<0.0001, 需治疗人数NNT=372）。替尔泊肽组为0.2%（24例），DPP-4抑制剂组为0.4%（56例）（HR 0.452, 95% CI 0.280–0.729, P=0.0008, NNT=400）。Kaplan-Meier曲线显示两组累积发生率均显著分离。

**次要结局：跌倒**
司美格鲁肽组跌倒发生率为3.6%，低于DPP-4抑制剂组的5.4%（HR 0.663, 95% CI 0.612–0.718, P<0.0001, NNT=55）。替尔泊肽组为3.6%，DPP-4抑制剂组为5.7%（HR 0.664, 95% CI 0.591–0.747, P<0.0001, NNT=48）。

**亚组分析**
跌倒风险在年龄（65–79岁）和BMI（25–29.9 kg/m2及≥30 kg/m2）亚组中均一致降低。股骨骨折风险在BMI≥30 kg/m2亚组中显著（司美格鲁肽HR 0.513, P=0.0012；替尔泊肽HR 0.414, P=0.0015），而在BMI 25–29.9 kg/m2亚组未达统计学意义；但交互作用检验不显著（P均>0.05），提示保护效应在超重和肥胖范围具有一致性。

### 讨论与结论
本研究基于大型现实世界数据库，发现与DPP-4抑制剂相比，司美格鲁肽和替尔泊肽可显著降低老年T2DM合并超重/肥胖患者的股骨骨折和跌倒风险。跌倒预防的NNT（48–55）远低于骨折预防的NNT（372–400），提示跌倒风险降低的临床意义更为直接，因为跌倒是骨质疏松性骨折的主要诱因。现有证据表明，GLP-1 RA（包括司美格鲁肽和替尔泊肽）不增加骨折风险且可能具有中性或轻度保护作用。本研究扩展了这些结论，聚焦于高龄、肥胖这一高危人群。体重减轻驱动的内脏脂肪（visceral adipose tissue, VAT）减少、炎症抑制及骨骼微环境改善可能是潜在机制：司美格鲁肽可减少40%的内脏脂肪面积，替尔泊肽减重主要由脂肪减少驱动（脂肪丢失9.6 kg）。此外，GLP-1信号通路可能促进成骨分化、抑制破骨活性，并通过改善胰岛素敏感性、减少慢性炎症来保护肌肉功能及步态稳定性。研究局限性包括观察性设计、残余混杂、缺乏骨密度及体成分数据、用药依从性无法评估、1年随访期较短等。补充意向性治疗（ITT）分析显示效应方向一致但幅度减弱。

**结论**：在这项大型现实世界回顾性队列研究中，在老年T2DM合并超重/肥胖患者中，使用司美格鲁肽和替尔泊肽与使用DPP-4抑制剂相比，与更低的股骨骨折和跌倒风险相关。这些发现提示，除已确立的代谢和心血管效应外，肠促胰素类疗法可能提供额外的肌肉骨骼获益。然而，残余混杂、监测偏倚以及依赖ICD编码的跌倒判定可能影响这些估计。减重幅度对肌肉骨骼结局的独立贡献值得在未来的研究中评估。