《Pain and Therapy》：Comparative Efficacy of Non-invasive Brain Stimulation for Pain, Anxiety, and Depression: A Systematic Review and Network Meta-analysis
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背景：虽然非侵入性脑刺激（NIBS）已被用于管理慢性肌肉骨骼疼痛（CMP）及相关情绪症状，但不同NIBS技术之间的比较疗效尚不清楚。因此，本网络荟萃分析（NMA）比较了NIBS干预措施对CMP患者疼痛强度、焦虑和抑郁症状的效果。方法：研究人员从建库至2025年
背景：虽然非侵入性脑刺激（NIBS）已被用于管理慢性肌肉骨骼疼痛（CMP）及相关情绪症状，但不同NIBS技术之间的比较疗效尚不清楚。因此，本网络荟萃分析（NMA）比较了NIBS干预措施对CMP患者疼痛强度、焦虑和抑郁症状的效果。方法：研究人员从建库至2025年10月7日检索了七个数据库，包括PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、MEDLINE、PsycINFO和CINAHL，仅纳入评估NIBS治疗CMP并报告疼痛、焦虑或抑郁结局的英文随机对照试验。效应量采用频率学NMA进行合成，并以标准化均值差（SMDs）或均值差（MDs）及其95%置信区间（CIs）表示。偏倚风险使用Cochrane偏倚风险2.0工具进行评估。结果：共纳入50项随机对照试验，涉及2203名参与者，平均年龄范围为31至75岁；约82%的参与者为女性。NMA显示：（1）在总体CMP人群中，靶向背外侧前额叶皮层（DLPFC）的低频重复经颅磁刺激（LF-rTMS）在疼痛方面排名第一（SMD = ?1.19, 95% CI ?1.86至?0.52），靶向初级运动皮层（M1）的经颅随机噪声刺激（tRNS）在焦虑方面排名第一（SMD = ?1.66, 95% CI ?3.05至?0.28），靶向DLPFC的间歇性θ爆发刺激（iTBS）在抑郁方面排名第一（SMD = ?0.78, 95% CI ?1.63至0.08）。敏感性分析表明，LF-rTMS靶向DLPFC可能是对伴有合并情绪症状的CMP最稳健的选择；（2）在纤维肌痛中，LF-rTMS靶向DLPFC在疼痛（SMD = ?1.19, 95% CI ?1.99至?0.39）和抑郁（SMD = ?0.63, 95% CI ?0.98至?0.27）方面排名第一，而靶向M1的tRNS（SMD = ?1.66, 95% CI ?2.99至?0.34）在焦虑方面排名第一；排除证据稀疏的干预措施后，靶向M1的经颅直流电刺激（tDCS）成为焦虑的优选方案；（3）在非纤维肌痛人群中，颅电刺激（CES）在疼痛方面排名第一（SMD = ?1.39, 95% CI ?2.41至?0.37），而靶向DLPFC的iTBS（MD = ?0.79, 95% CI ?1.48至?0.10）对抑郁显示出潜在益处，但支持证据有限。结论：不同的非侵入性脑刺激方式可能对慢性肌肉骨骼疼痛产生结局特异性获益。总体而言，靶向背外侧前额叶皮层的低频重复经颅磁刺激在慢性肌肉骨骼疼痛的各结局以及纤维肌痛的疼痛和抑郁方面显示出相对稳健的效果；但仍需进一步的高质量临床试验。PROSPERO注册号：CRD420251131206。
**Introduction**
慢性肌肉骨骼疼痛（CMP）指由直接影响骨骼、关节、肌肉或软组织的病理过程导致的持续性或复发性疼痛。流行病学研究表明CMP影响全球约20-30%的人口，是第二大非致命性残疾原因。CMP显著降低生活质量并增加医疗和社会经济负担，常与焦虑和抑郁共病，加剧疼痛相关的功能损害。当前临床实践推荐药物、非药物及跨学科多模式方法管理CMP。药物疗法如对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药仍是管理基石，但长期使用尤其是阿片类药物可能导致不良反应。非药物干预如运动疗法和认知行为疗法因安全性好被广泛推荐，但其疗效证据仍有限。因此，寻找机制明确且更安全有效的辅助疗法成为当代疼痛管理的核心目标。在此背景下，非侵入性脑刺激（NIBS）技术如重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS）因其非侵入性、良好安全性和治疗潜力成为有前景的治疗方法。尽管多项随机对照试验显示NIBS可有效降低疼痛强度并可能改善抑郁症状，但现有证据仍有限且分散。多数试验样本量小、缺乏头对头比较、刺激方案异质性大，且多数综述聚焦单一干预或特定疾病，尚无网络荟萃分析（NMA）综合近期随机对照试验对NIBS在CMP疼痛、焦虑和抑郁中的疗效进行排名。因此，本研究采用NMA系统评估NIBS对CMP患者疼痛、焦虑和抑郁的相对效果，整合直接和间接证据以提供不同干预的相对排名，为循证临床决策提供参考。
**Methods**
本研究遵循PRISMA扩展指南（PRISMA-NMA），并预先在PROSPERO注册（CRD420251131206）。纳入和排除标准按PICOS框架定义：参与者为≥18岁、CMP持续至少3个月且符合多维诊断标准或ICD-11诊断标准的成人；干预为任何NIBS技术如rTMS、tDCS、颅电刺激（CES）或经颅随机噪声刺激（tRNS）；对照为假刺激或合格主动干预；报告至少一项结局（疼痛、焦虑或抑郁）；研究设计为英文随机对照试验。排除不相关人群、无关干预或数据不可用者。检索策略涵盖PubMed、Cochrane Library等7个数据库至2025年10月7日，结合MeSH词和自由词。两名研究人员独立筛选文献、提取数据，使用标准化表格并交叉核对，采用Cohen's kappa系数评估一致性。提取信息包括一般研究特征、干预与对照特征及结局数据。偏倚风险采用Cochrane偏倚风险2.0（RoB 2）工具评估，证据确定性采用GRADE和CINeMA框架。统计分析使用Stata 17.0，连续变量效应量以标准化均值差（SMDs）或均值差（MDs）及95%置信区间（CIs）表示，效应量大小按标准解释。网络图展示证据几何结构，评估传递性假设，通过设计-处理交互模型和节点分裂法检测不一致性。采用累积排名曲线下面积（SUCRA）进行干预排名，对少于三项研究的干预进行敏感性分析（排除稀疏证据干预及不同相关系数假设），并评估发表偏倚。进行事后元回归分析人口统计学和临床协变量的影响，按疾病类型进行亚组分析。方案注册后根据方法学考虑修改了结局（排除睡眠、功能和生活质量）。
**Results**
研究选择：初始检索获得9257条记录，去重后筛选5525篇，最终纳入50项研究，其中21项评估rTMS，23项评估tDCS，2项评估CES，2项评估经颅脉冲电流刺激（tPCS），1项评估间歇性θ爆发刺激（iTBS），1项评估经颅交流电刺激（tACS），1项评估tRNS，1项同时评估rTMS和tDCS。研究特征：50项研究共2203名参与者，平均年龄31-75岁，女性约占82%。34项研究聚焦纤维肌痛，8项低背痛，5项膝骨关节炎，1项肌筋膜痛，1项颈痛，2项未明确CMP。偏倚风险评估：12项为高偏倚风险，23项有一些担忧，15项为低偏倚。NMA主要结果：疼痛网络含13个节点和17个直接比较，焦虑网络8个节点和8个直接比较，抑郁网络11个节点和13个直接比较。全局不一致性检验无显著不一致性。与假刺激相比，靶向初级运动皮层（M1）的高频重复经颅磁刺激（HF-rTMS）、靶向背外侧前额叶皮层（DLPFC）的HF-rTMS、靶向DLPFC的低频重复经颅磁刺激（LF-rTMS）、靶向M1的经颅直流电刺激（tDCS）及颅电刺激（CES）显著缓解疼痛。焦虑方面，靶向DLPFC的LF-rTMS、靶向M1的tDCS及靶向M1的经颅随机噪声刺激（tRNS）优于假刺激。抑郁方面，靶向DLPFC的HF-rTMS、靶向DLPFC的LF-rTMS、靶向M1的tDCS及靶向DLPFC的tDCS更有效。SUCRA排名显示：疼痛缓解中LF-rTMS靶向DLPFC排名第一，焦虑缓解中tRNS靶向M1排名第一，抑郁缓解中间歇性θ爆发刺激（iTBS）靶向DLPFC排名第一。敏感性分析排除稀疏证据干预后，LF-rTMS靶向DLPFC在疼痛、焦虑和抑郁中均排名第一。亚组分析：纤维肌痛亚组中，LF-rTMS靶向DLPFC在疼痛和抑郁方面排名第一，焦虑方面tRNS靶向M1排名第一（但基于单研究）。排除稀疏证据后，靶向M1的tDCS成为焦虑优选。非纤维肌痛亚组中，CES在疼痛缓解中排名第一（基于单研究），iTBS靶向DLPFC对抑郁有潜在益处，但证据有限。事后元回归显示平均年龄与焦虑效应量显著相关（系数=0.03, p=0.04）。发表偏倚评估显示漏斗图大致对称。
**Discussion**
这是首个量化NIBS对CMP患者疼痛、焦虑和抑郁效果的NMA。主要分析提供了极低确定性证据表明LF-rTMS靶向DLPFC是疼痛最有效干预，低确定性证据表明tRNS靶向M1和iTBS靶向DLPFC分别在焦虑和抑郁中获益最大。但敏感性分析显示排除稀疏证据后，LF-rTMS靶向DLPFC持续优越，提示其可能是CMP及共病情绪症状的稳健治疗选项。亚组分析显示疾病异质性显著影响治疗效果：纤维肌痛亚组中LF-rTMS靶向DLPFC对疼痛和抑郁最有效，而tDCS靶向M1可能更适合焦虑；非纤维肌痛亚组中CES对疼痛缓解有利，iTBS靶向DLPFC对抑郁有潜在益处但证据有限。从神经生物学角度，DLPFC参与认知控制、情绪调节和下行疼痛调制，LF-rTMS可能通过长期抑制机制增强下行疼痛抑制通路。iTBS通过模仿生理θ节律诱导长时程增强效应，调节默认模式网络和边缘系统连接以缓解抑郁。tRNS可能通过随机共振增强神经反应，间接调节情绪相关区域。纤维肌痛作为中枢敏化综合征，其神经影像异常支持DLPFC靶向刺激的双重益处；非纤维肌痛以周围结构损伤为主，CES可能通过调节自主神经和神经递质产生镇痛效果。局限性包括：纤维肌痛占比较大，其他CMP疾病代表性不足；部分干预研究数量少导致效应估计不确定性大；刺激参数异质性影响合并效应；多种评估量表使用限制了直接临床解释；主要评估即时效果，长期效果未知。未来研究需要扩大代表性、进行头对头试验、标准化评估工具和参数、延长随访期。
**Conclusions**
总之，LF-rTMS靶向DLPFC可能是改善CMP患者疼痛和情绪症状的最稳健选择，尤其对纤维肌痛患者的疼痛和抑郁症状。排除稀疏证据研究后，tDCS靶向M1可能是纤维肌痛焦虑的更合适选择。在非纤维肌痛患者中，CES显示对疼痛缓解有利，iTBS靶向DLPFC对抑郁症状有潜在益处，但证据有限。这些发现是探索性的，需未来高质量随机对照试验确认。
