《Pharmacological Reports》：The onset of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) and reversible cerebral vasoconstriction syndrome (RCVS) with the use of decongestant agents: a European pharmacovigilance analysis
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摘要
背景：2023年12月1日，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)发布安全警示，提示严重或未控制高血压及严重急/慢性肾病患者慎用伪麻黄碱(pseudoephedrine)，因其有引发可逆性后部脑病综合征(PRES, posterior reve
摘要
背景：2023年12月1日，欧洲药品管理局药物警戒风险评估委员会(PRAC)发布安全警示，提示严重或未控制高血压及严重急/慢性肾病患者慎用伪麻黄碱(pseudoephedrine)，因其有引发可逆性后部脑病综合征(PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome)或可逆性脑血管收缩综合征(RCVS, reversible cerebral vasoconstriction syndrome)的风险。基于此考量及欧洲市场存在其他与伪麻黄碱作用机制相同的减充血剂，研究人员决定开展安全性研究以评估其他减充血剂报告的RCVS或PRES病例。
方法：开展一项欧洲回顾性上市后监测研究，描述减充血剂相关的个例安全性报告(ICSR, individual case safety report)中RCVS和PRES情况，并比较各减充血剂报告上述事件的可能性。数据提取自EudraVigilance数据库2001年1月1日至2025年12月31日的记录。
结果：共65份ICSR报告减充血剂相关PRES或RCVS，多数为18–64岁女性患者。与所有其他减充血剂相比，赛洛唑啉(xylometazoline)报告RCVS呈不成比例增多(报告比值比ROR: 3.39; 95%置信区间CI: 1.94–5.93)，苯肾上腺素(phenylephrine)亦呈RCVS不成比例报告(ROR: 2.00; 95% CI: 1.11–3.61)；麻黄碱(ephedrine)报告PRES呈不成比例增多(ROR: 6.44; 95% CI: 1.80–23.10)，苯肾上腺素报告PRES亦呈不成比例增多(ROR: 3.47; 95% CI: 1.22–9.88)。
结论：结果表明所有减充血剂均应谨慎使用，用药期间应关注PRES和RCVS的体征与症状。
论文解读：《The onset of posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) and reversible cerebral vasoconstriction syndrome (RCVS) with the use of decongestant agents: a European pharmacovigilance analysis》，发表于Pharmacological Reports**
研究背景与目的
可逆性后部脑病综合征(PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome)与可逆性脑血管收缩综合征(RCVS, reversible cerebral vasoconstriction syndrome)是罕见但严重的脑血管不良事件，前者以头痛、视觉障碍、癫痫及血管源性脑水肿为特征，后者以反复雷击样头痛(thunderclap headache)及可逆性脑动脉节段性收缩为特征，二者可重叠出现。2023年12月欧洲药品管理局(EMA)药物警戒风险评估委员会(PRAC)警示伪麻黄碱与PRES/RCVS的关联，并建议严重高血压及严重肾病患者禁用。减充血剂（包括萘甲唑啉naphazoline、麻黄碱ephedrine、羟甲唑啉oxymetazoline、赛洛唑啉xylometazoline、苯肾上腺素phenylephrine等）多为非处方(OTC)药，通过激动鼻黏膜毛细血管上α-肾上腺素受体引起血管收缩而缓解鼻塞，常因被认为"安全"而被超期或过量使用。鉴于同类减充血剂具有相同α-受体激动机制，研究人员假设其他减充血剂也可能与PRES/RCVS存在关联，因此基于EudraVigilance(EV)自发报告数据库开展回顾性药物警戒研究，描述减充血剂相关PRES/RCVS个例安全性报告(ICSR, individual case safety report)，并通过不成比例分析报告比值比(ROR, reporting odds ratio)分析比较各减充血剂的信号强度，以明确除伪麻黄碱外是否也存在此类风险信号。
主要研究方法
研究人员从EudraVigilance数据库（欧洲经济区EEA可疑药品不良反应ADR报告系统，采用ICH E2B(R3)标准，通过公众可访问的线列表line-listing功能提取数据）提取2001年1月1日至2025年12月31日数据。以MedDRA首选术语(PT, preferred term)"RCVS"或"PRES"筛选不良事件，以ATC分类R01A（局部用减充血剂）和R01B（全身用减充血剂）识别可疑减充血剂药物，合并去重后获得目标ICSR。描述性分析涵盖患者人口学特征（年龄、性别）、ICSR来源（医务人员HCP或非医务人员）、报告国（EEA或非EEA）、可疑/并用药物数、治疗持续时间、事件严重度（按ICH E2D定义）及转归。信号检测采用2×2列联表计算ROR及95%置信区间(CI)，以某减充血剂报告目标事件数与其他减充血剂为对照组，仅对报告≥3次的减充血剂-事件组合进行计算，ROR的95% CI下限>1且p<0.05视为存在信号。使用R 4.3.1进行统计分析。
研究结果
患者与ICSR人群特征
共检出65份（占减充血剂相关ICSR总数14,628份的0.4%）报告PRES或RCVS的ICSR，其中58份(89.2%)仅含一种可疑减充血剂——苯肾上腺素(n=18, 27.6%)、赛洛唑啉(n=15, 23.1%)、伪麻黄碱(n=10, 15.4%)、羟甲唑啉(n=5, 7.7%)、麻黄碱(n=5, 7.7%)、伪麻黄碱/布洛芬复方(n=3)、伪麻黄碱/对乙酰氨基酚/曲普利啶复方(n=2)，其余7份含≥2种可疑减充血剂。患者多为18–64岁(95.4%)、女性(84.6%)；92.3%由医务人员上报；70.8%来自非EEA国家；40% ICSR中减充血剂为唯一可疑药物，55.4%无并用药物。事件中RCVS 51例、PRES 13例、1例同时报告二者，全部ICSR均判定为严重(Serious)。合并报告的其他常见不良事件包括头痛(5.9%)、蛛网膜下腔出血(4.2%)、雷击样头痛(3.8%)、高血压(2.8%)、脑出血(2.8%)等。治疗持续时间仅12例有记录，中位30天（IQR: 1.75–182天），部分远超推荐最长连续使用7天，其中1例赛洛唑啉使用达6年并标注"有意产品滥用(Intentional product misuse)"。31份ICSR检出共39项潜在易感因素，含钙通道阻滞剂（维拉帕米verapamil、尼莫地平nimodipine等）、血管紧张素受体阻滞剂（缬沙坦valsartan、氯沙坦losartan等——提示既往高血压）、2例妊娠（提示妊娠期高血压风险）、感染、低血压、慢性肾病，以及20份ICSR并用5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药（度洛西汀duloxetine、舍曲林sertraline、艾司西酞普兰escitalopram、文拉法辛venlafaxine——已知血管活性物质及RCVS危险因素）。
Reporting probability of PRES and RCVS among identified decongestants（减充血剂PRES与RCVS的报告概率）
RCVS报告≥3次的药物为赛洛唑啉(n=20)、苯肾上腺素(n=17)、伪麻黄碱(n=14)、羟甲唑啉(n=4)、麻黄碱(n=4)；PRES报告≥3次为苯肾上腺素(n=7)、麻黄碱(n=3)。不成比例分析显示：赛洛唑啉RCVS信号阳性(ROR: 3.39; 95% CI: 1.94–5.93)，苯肾上腺素RCVS信号阳性(ROR: 2.00; 95% CI: 1.11–3.61)；麻黄碱PRES信号阳性(ROR: 6.44; 95% CI: 1.80–23.10)，苯肾上腺素PRES信号阳性(ROR: 3.47; 95% CI: 1.22–9.88)。其余减充血剂未达信号阈值。
Concomitant conditions（并存条件/合并危险因素）
如前述，近半数ICSR存在已知PRES/RCVS易感因素，包括基础高血压（表现为并用降压药）、妊娠相关高血压状态、血管活性抗抑郁药并用及慢性肾病，提示减充血剂与既有危险因素可能存在协同致病作用。
讨论与结论总结
讨论指出本研究首次在欧洲药物警戒数据中系统评估多种减充血剂与PRES/RCVS的关联性。赛洛唑啉和苯肾上腺素局部用吸收快可致短暂中枢性血管收缩进而诱发RCVS；麻黄碱与苯肾上腺素为强拟交感神经药，可急性升高血压及引起内皮功能障碍致PRES。PRES/RCVS好发于育龄女性与文献报道一致，可能反映女性药物不良反应报告率偏高的生物学及行为差异。所有事件均为严重病例但多数可完全恢复，符合PRES/RCVS本质上的可逆性。研究局限性包括自发报告系统的漏报与信息缺失（给药途径、剂量、使用频次不完整）、事件罕见导致置信区间较宽、MedDRA编码偏倚及指征混杂（苯肾上腺素部分用于术中升压而非鼻用减充血）。研究结论如下：
结论（翻译）：研究结果表明所有减充血剂均可能与RCVS和PRES的较高报告频率相关，提示对使用该类药物的患者——尤其存在既有危险因素者——需持续监测。尽管因可用个案少难以全面评估不当使用，但文献及本研究中超推荐疗程使用的记录提示OTC减充血剂应对销售采取更严格管控。作为药物警戒研究无法推断发病机制，但核心信息是应关注所有减充血剂的潜在风险，尚需进一步针对性流行病学研究确认因果关系。须告知患者用药期间警惕PRES/RCVS征象（雷击样头痛、意识模糊、视力改变、言语困难、肢体无力、呕吐、癫痫发作）并及时就医。
