《Pharmacological Reports》：The Wistar-Kyoto rat as a model relevant to inattentive ADHD: substrain variability and affective comorbidity
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Wistar-Kyoto (WKY)大鼠最初用作自发性高血压大鼠（SHR）的对照组，现逐渐被认为是研究特定神经精神疾病的有价值模型。该品系表现出与抑郁症和注意力不集中型注意缺陷/多动障碍（ADHD）相关的行为和神经生物学特征，包括行为抑制、应激敏感性增加、快感
Wistar-Kyoto (WKY)大鼠最初用作自发性高血压大鼠（SHR）的对照组，现逐渐被认为是研究特定神经精神疾病的有价值模型。该品系表现出与抑郁症和注意力不集中型注意缺陷/多动障碍（ADHD）相关的行为和神经生物学特征，包括行为抑制、应激敏感性增加、快感缺乏行为以及持续注意缺陷。同时，一个重大挑战仍然存在，即WKY亚系之间存在显著变异性，这是由于遗传差异和各供应商采用的繁殖实践所致。这种变异性可能限制结果的可重复性，但也具有研究价值，使得能够在相关动物模型中分析精神疾病的不同维度。本综述旨在整合关于WKY大鼠的系谱、遗传变异性和行为表型的现有数据，特别强调其与ADHD研究的相关性，以及可能影响WKY大鼠作为参考或疾病相关品系解读的抑郁相关特征。因此，本综述的附加价值在于提供一种整合的以ADHD为导向的WKY品系视角，同时将抑郁相关和治疗反应特征视为其复杂行为表型的生物学相关组成部分。
**Introduction**
Wistar-Kyoto (WKY)大鼠最初作为自发性高血压大鼠（SHR）的对照品系，现被广泛用于研究神经精神疾病模型。该品系表现出与抑郁症和注意力不集中型注意缺陷/多动障碍（ADHD）相关的行为特征，包括行为抑制、应激敏感性增加、快感缺乏行为及持续注意缺陷。同时，WKY亚系间存在显著变异性，源于遗传差异和供应商的繁殖实践，这虽可能限制结果可重复性，但有助于分析精神疾病的不同维度。本综述旨在整合WKY大鼠的系谱、遗传变异性和行为表型数据，重点突出其与ADHD研究的相关性，并考虑抑郁相关特征对品系解读的影响。
**Genealogy of the Wistar-Kyoto rat strain and substrain variability**
WKY品系与SHR共享遗传起源，均源自京都大学医学院的同一Wistar亲本种群。1963年，Okamato和Aoki通过选择性近交培育出高血压Wistar大鼠品系（SHR），随后转移至美国国立卫生研究院（NIH）建立近交SHR-NIH系。1971年，NIH为高血压研究获取WKY繁殖种群，但因近交起始时间延迟和尚未完全稳定时即分发至多个供应商，导致遗传差异。主要供应商包括Charles River（WKY/NCrl）、Harlan（WKY/NHsd）和Taconic，其中Taconic维持更远交的群体。遗传分析显示，德国WKY/NCrl亚系与其他WKY和SHR品系存在显著单核苷酸多态性（SNP）差异，约三分之一基因组区域异于WKY/NHsd，被提议为注意力不集中型ADHD模型；而美国WKY/NCrl与WKY/NHsd的SNP差异仅约2.5%。亚系间行为差异在应激反应中亦有报道，近交亚系（WKY/NCrl和WKY/NHsd）之间相似性高于与远交Taconic群体。
**WKY strain as a normotensive control**
WKY品系最初用作SHR的常压对照，但多项研究指出其生理特征部分重叠于高血压模型。荟萃分析显示，WKY大鼠的血压值介于Wistar和SHR之间，接近临界高血压水平，且心脏功能衰退更早。组织学研究报道WKY和SHR均出现心肌肥大和左心室肥厚，且随着年龄增长（约52-60周），WKY血压可达高血压范围，出现心室扩大、室间隔增厚等心脏重构。因此，在年龄相关高血压研究中WKY作为对照可能不适宜，但多数实验选用年轻动物（约4月龄）。
**WKY as a control strain in ADHD research**
WKY品系在ADHD研究中常用作SHR的遗传对照，但其独特行为表型（尤其抑郁相关特征）引发对其适用性的质疑。SHR（尤其是SHR/NCrl亚系）被广泛用作ADHD-C和ADHD-H模型，而德国WKY/NCrl亚系表现出类似注意力不集中型ADHD的特征。遗传分析表明，SHR/NCrl亚系跨群体差异较小，而WKY亚系表现出更复杂的繁殖历史和表型变异性。除德国WKY/NCrl外，多数WKY亚系杂合度低，但即使2.5%的SNP差异也富集于自闭症谱系障碍（ASD）相关基因。行为研究显示，WKY/NCrl在社交互动测试中表现出更明显的社交回避和减少超声波发声，且在高架十字迷宫（EPM）和旷场测试（OFT）中焦虑样行为增强。基因富集分析表明，WKY/NCrl携带抑郁和焦虑相关基因的多态性。WKY亚系可能反映ADHD-I、ASD或抑郁特征的重叠，与临床上精神疾病共病的现象一致。此外，WKY大鼠对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）治疗反应减弱，为治疗耐药性抑郁提供模型参考。需注意，多数基因组比较研究距今超过十年，当前繁殖种群的具体遗传特征可能已变化，但亚系间差异预计仍部分保留。
**Behavioral phenotype of the WKY strain in ADHD research**
WKY大鼠普遍表现较低的自发活动水平，但SHR的活动过度可能因WKY作为对照而被夸大。昼夜节律分析显示，WKY、Wistar和SHR均呈现自发活动的昼夜节律，但WKY在活动期平均活动量低于Wistar和SHR。旷场测试（OFT）中，WKY的运动距离通常低于SHR和Wistar，且对新颖环境适应更快。在时间感知和冲动选择范式（如延迟折扣任务）中，WKY表现出更少的冲动行为，更倾向于选择较大延迟奖励，优于SHR和Wistar。WKY在差分强化低反应率（DRL）任务中表现更佳，但在Y迷宫自发交替任务中表现较差，反映注意力缺陷。在空间学习任务（如水迷宫）中，WKY的参考记忆和工作记忆错误多于SHR，但学习曲线与SD类似。总体而言，WKY表现出低活动性、低冲动性和注意力不集中的行为倾向，其行为表现受实验条件（观察时长、昼夜节律、年龄和动物来源）影响。
**Molecular phenotype of the WKY strain in ADHD research**
WKY/NCrl亚系携带Slc9a9（NHE9）和Slc6a3（DAT1）基因的特定序列变异，与WKY/NHsd不同。Slc9a9突变与ASD和ADHD共病相关，WKY大鼠对戊四氮诱导的节律性活动敏感性增加。多巴胺能信号方面，WKY/NCrl在背侧纹状体表现出最高的KCl诱发多巴胺释放，且在伏隔核（NAc）核心区多巴胺摄取速度更快；WKY/NHsd在纹状体中间区诱发释放显著升高。WKY/NCrl和SHR/NCrl均缺失纹状体多巴胺摄取的背-腹梯度，提示区域DAT表达或活性改变。WKY/NCrl在黑质和腹侧被盖区（VTA）的DAT和酪氨酸羟化酶基线水平升高。多巴胺D2受体结合在WKY/NCrl的前额叶皮质（PFC）、NAc壳和VTA中高于Wistar，而在NAc核心、下丘脑和尾壳核中较低。基因表达分析显示，WKY/NCrl和SHR/NCrl在PFC中共享多个差异表达基因，涉及转录（Creg1、Thrsp、Zeb2）、突触传递（Atp2b2、Syt12、Chrna5）、神经元过程（Atg7、Cacnb4、Grin3a）和免疫通路（Atg7、Ip6k2、Mx2），其中Grin3a（编码NMDA受体GluN3A亚基）下调。
**Affective and stress-related traits of the WKY strain relevant to ADHD interpretation**
WKY大鼠在强制游泳测试（FST）中表现出显著增加的静止不动，且不伴随主要运动缺陷，反映内在的被动应对策略而非急性应激诱导状态。与Wistar和SD大鼠不同，WKY大鼠无需先期实验操作即可表现出抑郁样行为，表现为基础行为抑制和应激敏感性升高。在习得性无助范式中，WKY更快产生逃避缺陷且被动行为更持久。焦虑样行为在旷场测试（OFT）和高架十字迷宫（EPM）中持续存在，表现为中心区域探索减少、开放臂回避增加。基线快感缺乏证据不一致，但慢性轻度应激（CMS）后WKY大鼠蔗糖偏好显著且稳定降低，且对经典抗抑郁药（如SSRI）反应迟钝，而对κ-阿片受体拮抗剂和氯胺酮反应更敏感。其焦虑与抑郁共病的特征增加了对ADHD行为表型解读的复杂性，需注意亚系间差异和供应商来源。
**Behavioral inhibition, stress coping, and reward-related traits in WKY rats**
WKY大鼠在应激应对范式中表现出延长的静止不动和减少主动行为，该表型在重复测试中稳定，与SHR的过度活动形成对比。应激暴露后（如无法控制的应激），WKY的行为退缩强于SD。在OFT中运动距离和速度低于Wistar和SD，但差异相对于FST静止不动较小，且药物处理后攀爬和游泳行为正常，表明静止不动反映情绪抑制而非运动限制。焦虑样行为在OFT和EPM中一致，表现为中心区域探索减少。奖赏处理方面，基线蔗糖偏好与Wistar相当，但应激诱导的蔗糖偏好下降更显著，CMS后出现持久快感缺乏且抗抑郁药缓解作用弱。药物反应上，WKY对单胺能抗抑郁药反应弱，但对谷氨酸能和κ-阿片系统调控药物反应保留。年龄影响需注意，虽然多数研究使用年轻成年动物，但行为抑制和应激敏感性持续至成年。
**Molecular mechanisms linking affective vulnerability and ADHD-relevant phenotypes in WKY rats**
WKY大鼠的分子特征涉及应激轴失调、单胺能系统改变和谷氨酸能机制。与SD相比，WKY在急性应激后表现出增强的皮质酮和促肾上腺皮质激素（ACTH）反应，且基础昼夜皮质酮节律异常，糖皮质激素受体（GR）表达和敏感性改变，提示下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）负反馈受损。促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）系统敏感性增加，尤其在边缘结构。单胺能系统中，中缝背核5-羟色胺能神经元放电模式改变，对CRF敏感性增强；蓝斑神经元反应性改变，α2-肾上腺素受体依赖的抑制调控失调。多巴胺能通路中，WKY表现多巴胺转运体和受体分布改变，慢性应激后多巴胺能改变更明显，对奖赏敏感性的影响大于Wistar。缰核中miRNA差异表达涉及5-羟色胺信号（Htr7）和神经元氯离子稳态（Slc12a5）。谷氨酸能调节方面，WKY与Wistar在NMDA和GABA-A受体亚基分布存在差异，电惊厥刺激后神经可塑性相关基因调控不同。氯胺酮等快速抗抑郁药可改善行为并伴随突触可塑性变化。脑源性神经营养因子（BDNF）在皮质和海马表达区域特异性，慢性应激后BDNF下降更显著。炎症方面，WKY存在细胞因子和神经免疫信号微妙变化，而非明显促炎状态。
**Conclusion**
WKY大鼠品系已从高血压研究的中性对照转变为神经精神研究中具有复杂生物学相关行为表型的模型。该品系表现出ADHD相关特征（持续注意缺陷、低活动性、低冲动性），同时合并抑郁和焦虑相关特征（行为抑制、应激反应增强、奖赏反应改变、对抗抑郁药反应减弱）。此表型支持WKY大鼠在注意力不集中型ADHD研究及共病情感特征研究中的相关性。
