综述：ADPKD中PKD1的新概念框架：整合DNA结构与炎症因素

《BMC Nephrology》：A new conceptual framework for PKD1 in ADPKD; integrating DNA structures and inflammation

　　

摘要

在成人多囊肾病中，肾功能会因充满液体的囊肿不断积累和生长而受损。PKD1基因产物多囊素-1的功能异常是该疾病最常见的病因，但导致PKD1易发生反复体细胞突变的机制至今仍不甚清楚。由于目前有证据表明，序列和结构相关的突变易感性在人类PKD1基因位点上最为显著，因此我们在此重点探讨可能促进PKD1体细胞失活的机制。有关多囊素-1失活的实验证据支持“两击理论”，即第一击为遗传性的生殖系致病突变，第二击则是在体细胞中出现的突变，这些突变会使基因失活或降低其表达水平，从而打破阻止囊肿形成的屏障。受影响的肾脏中可能存在数千个囊肿，每个囊肿都是由独立的第二次突变事件所引发的克隆谱系。为何人类PKD1容易失活，而啮齿类动物的同源基因却能避免类似的突变，这一谜题一旦被解开，有望为了解控制囊肿形成的分子机制提供重要线索。为解决这一问题，人们首先研究了人类PKD1特有的富含鸟嘌呤的序列结构，这一结构使其与啮齿类动物的基因有所不同。这类富含鸟嘌呤的区域极易受到氧化损伤，还可能形成鸟嘌呤四链体等非双链二级结构。尽管鸟嘌呤四链体具有重要的调控功能，但氧化后的鸟嘌呤损伤以及鸟嘌呤四链体结构都可能干扰DNA的准确复制和修复，进而增加突变风险。在此，我们结合肾脏炎症微环境的特点，探讨了PKD1的突变机制，将序列依赖性突变易感性和富含鸟嘌呤的DNA结构生物学原理与成人多囊肾病中囊肿形成的机制相结合。这种综合分析支持这样一种概念模型：人类PKD1基因位点固有的序列依赖性突变易感性，可能与以氧化应激和上皮细胞增殖为特征的局部炎症微环境相互作用，共同导致反复的体细胞第二次突变。