整合表观遗传学与代谢指标用于无创子宫内膜癌分期：一种机器学习方法

《BMC Women's Health》：Integrating epigenetic and metabolic indicators for non-invasive endometrial cancer triage: a machine learning approach

　　

摘要

目的

异常子宫出血是子宫内膜癌的重要症状，但目前其诊断仍主要依赖侵入性活检。本研究旨在开发并验证一种无创、可解释的机器学习模型，该模型结合局部表观遗传学指标（脱落细胞CDO1甲基化水平）和全身代谢指标，用于子宫内膜癌的筛查。

方法

通过生物信息学方法确定CDO1为潜在生物标志物。在267名异常子宫出血女性组成的临床队列中，使用定量甲基化特异性PCR技术评估其诊断性能。随后构建了一个多模态机器学习框架，整合逻辑回归、支持向量机、随机森林和极端梯度提升算法，将甲基化数据与临床代谢指标相结合。通过SHapley加性解释方法确保模型的可解释性，并在内部保留样本队列中进行最终测试。

结果

CDO1高甲基化是与子宫内膜癌代谢途径相关的显著表观遗传改变。在我们的临床队列中，CDO1甲基化是一个强独立的危险因素，比值比为12.76，95%置信区间为6.31至25.80。通过LASSO回归分析，确定了四个关键预测变量：CDO1甲基化水平、绝经状态、糖尿病和年龄。将CDO1甲基化数据与代谢指标整合后，支持向量机模型在验证集中的表现稳定，曲线下面积为0.775（95%置信区间：0.669–0.880），灵敏度为0.800，特异性为0.733。通过SHAP分析明确了各特征对预测模型的贡献。在内部保留样本队列中进一步验证该模型时，其曲线下面积达到0.904（95%置信区间：0.838–0.969），灵敏度为0.833，特异性为0.905，显示出一定的临床应用潜力。在内部保留样本队列中，以0.647为临界值时，有24名患者被建议进行活检，其中2例子宫内膜癌未被发现，临床假阴性率为16.7%。该基于支持向量机的预测模型已被开发成免费的在线风险计算工具（https://phw1996.shinyapps.io/EC_risk/），可用于实时临床筛查。

结论

我们开发的基于支持向量机的模型为异常子宫出血患者的筛查提供了一种无创且高度特异的方法。该模型通过将局部分子变化与全身代谢紊乱联系起来，有助于实现个性化风险分层和临床筛查。该模型适用于相对风险分层，若要估算临床绝对风险，则需要外部校准。