S100A11/ANXA2复合物的乳酰化驱动稳定作用促进胰腺癌转移

《Cell Biology and Toxicology》：Lactylation-driven stabilization of the S100A11/ANXA2 complex promotes pancreatic cancer metastasis

　　

摘要

胰腺导管腺癌的特点是明显的瓦尔堡效应和高乳酸水平。虽然赖氨酸乳酰化是一种新兴的翻译后修饰，但它在调节S100A11/ANXA2复合物中的作用——该复合物是膜修复和转移的关键驱动因子——目前仍不清楚。在本研究中，我们发现PDAC组织中的S100A11（K3、K55位点）和ANXA2（K49位点）存在显著的乳酰化现象。乳酸诱导的S100A11在K3和K55位点的乳酰化会抑制FBXW11介导的泛素化和蛋白酶体降解，从而稳定该蛋白质。这种稳定的S100A11进而保护ANXA2免受TRIM21介导的降解。反之，ANXA2在K49位点的乳酰化会增强其将S100A11招募到质膜的能力。功能实验表明，这种由乳酰化驱动的相互依赖的调控轴在体外和体内都能促进PDAC细胞的迁移、侵袭和转移。对TCGA数据的临床分析显示，PDAC患者中S100A11和ANXA2的表达水平较低，其无进展生存期和总生存期会有显著改善。总之，我们的研究建立了代谢重编程与膜修复机制的翻译后调控之间的新关联。S100A11/ANXA2轴的乳酰化是推动PDAC进展的关键因素，同时也可作为有前景的预后生物标志物和潜在的治疗靶点。