肝细胞CD146和可溶性CD146通过整合素αvβ1–p38 MAPK信号通路促进肝星状细胞活化，进而推动肝脏纤维化的发展

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Hepatocyte CD146 and soluble CD146 promote hepatic stellate cell activation via the integrin αvβ1–p38 MAPK signaling axis to drive liver fibrosis

　　

摘要

在慢性肝损伤过程中，肝细胞通过与肝星状细胞相互作用而促进肝纤维化。然而，调控肝细胞间通讯的关键细胞内因子仍不甚明了。尽管分化群146（CD146）主要被视为内皮细胞标志物，但我们的研究发现在纤维化应激条件下，肝细胞中的CD146表达显著升高，且可能在跨细胞信号传导中发挥独立作用。本研究旨在阐明肝细胞CD146在肝纤维化中的作用及其机制。我们在肝纤维化患者及小鼠模型中检测了肝组织中的CD146表达水平以及血清中可溶性CD146（sCD146）的浓度。我们构建了肝细胞特异性CD146过表达小鼠（AAV8-CD146），并让它们摄入正常饲料或高脂饲料；同时建立了肝细胞特异性CD146基因敲除小鼠（CD146^Alb?Cre），让其患上四氯化碳诱导的纤维化疾病。通过多种分子、生化和组织学分析方法，系统地研究了CD146在肝纤维化发生和发展中的作用。此外，我们还建立了肝细胞与肝星状细胞的共培养系统，以探讨CD146对肝星状细胞的旁分泌调控作用。sCD146的水平与慢性肝病的进展程度呈正相关。将sCD146与其他血清学标志物结合用于诊断模型，可提高对失代偿性肝硬化的诊断准确性。与健康对照组相比，肝硬化患者及纤维化小鼠的肝组织中肝细胞CD146的表达明显升高。在高脂饮食条件下，肝细胞特异性CD146过表达会加剧小鼠的肝脏炎症和纤维化，而删除该基因则能显著减轻四氯化碳诱导的肝纤维化。转化生长因子-β1（TGF-β1）会促使肝细胞中CD146表达上升，进而增加sCD146的释放。释放出的sCD146会与肝星状细胞表面的整合素αvβ1结合，激活p38丝裂原活化蛋白激酶通路，从而促进肝星状细胞活化及I型胶原蛋白的产生。这些研究发现表明，肝细胞来源的CD146/sCD146是TGF-β1诱导的肝细胞与肝星状细胞间通讯介质，它通过CD146/sCD146–整合素αvβ1–p38 MAPK信号通路推动肝纤维化的发展。这些结果也支持将血清中的sCD146作为晚期慢性肝病的潜在无创生物标志物。

图表摘要

在慢性肝损伤过程中，肝细胞通过与肝星状细胞相互作用而促进肝纤维化。然而，调控肝细胞间通讯的关键细胞内因子仍不甚明了。尽管分化群146（CD146）主要被视为内皮细胞标志物，但我们的研究发现在纤维化应激条件下，肝细胞中的CD146表达显著升高，且可能在跨细胞信号传导中发挥独立作用。本研究旨在阐明肝细胞CD146在肝纤维化中的作用及其机制。我们在肝纤维化患者及小鼠模型中检测了肝组织中的CD146表达水平以及血清中可溶性CD146（sCD146）的浓度。我们构建了肝细胞特异性CD146过表达小鼠（AAV8-CD146），并让它们摄入正常饲料或高脂饲料；同时建立了肝细胞特异性CD146基因敲除小鼠（CD146^Alb?Cre），让其患上四氯化碳诱导的纤维化疾病。通过多种分子、生化和组织学分析方法，系统地研究了CD146在肝纤维化发生和发展中的作用。此外，我们还建立了肝细胞与肝星状细胞的共培养系统，以探讨CD146对肝星状细胞的旁分泌调控作用。sCD146的水平与慢性肝病的进展程度呈正相关。将sCD146与其他血清学标志物结合用于诊断模型，可提高对失代偿性肝硬化的诊断准确性。与健康对照组相比，肝硬化患者及纤维化小鼠的肝组织中肝细胞CD146的表达明显升高。在高脂饮食条件下，肝细胞特异性CD146过表达会加剧小鼠的肝脏炎症和纤维化，而删除该基因则能显著减轻四氯化碳诱导的肝纤维化。转化生长因子-β1（TGF-β1）会促使肝细胞中CD146表达上升，进而增加sCD146的释放。释放出的sCD146会与肝星状细胞表面的整合素αvβ1结合，激活p38丝裂原活化蛋白激酶通路，从而促进肝星状细胞活化及I型胶原蛋白的产生。这些研究发现表明，肝细胞来源的CD146/sCD146是TGF-β1诱导的肝细胞与肝星状细胞间通讯介质，它通过CD146/sCD146–整合素αvβ1–p38 MAPK信号通路推动肝纤维化的发展。这些结果也支持将血清中的sCD146作为晚期慢性肝病的潜在无创生物标志物。

图表摘要