餐前胰岛素给药降低1型糖尿病患者的餐后血糖并增加心肌微血管血流：一项随机、交叉临床试验

《Diabetologia》：Premeal insulin administration lowers postprandial blood glucose and increases myocardial microvascular blood flow in people with type 1 diabetes: a randomised, crossover clinical trial

　　

目的/假设：研究人员旨在评估餐时胰岛素时机是否影响1型糖尿病患者的血管功能。研究人员的假设是，餐前胰岛素给药将通过减弱餐后高血糖来增加心肌微血管血流(MBF)。方法：18至35岁、BMI<30 kg/m²的1型糖尿病患者接受了两种方案，采用1:1随机交叉设计，其中餐时胰岛素在餐前15分钟或餐后15分钟注射。为提供生理学比较，年龄、性别和BMI匹配的对照组参与者完成了一项研究，他们摄入相同的餐食但未接受外源性胰岛素。在每个方案中，在基线和餐后2小时评估血糖、胰岛素、血管功能（包括心肌和骨骼肌微血管灌注的超声测量、主动脉僵硬度、肱动脉内皮功能）以及全身炎症和内皮功能障碍的生物标志物。主要结局是每个方案中心肌MBF的变化。评估结局的研究人员对分组分配不知情。结果：每个方案中分析了18名1型糖尿病患者和18名匹配的对照组参与者。在1型糖尿病患者中，餐后胰岛素研究的血糖曲线下面积显著大于餐前胰岛素研究(p=0.015)。在1型糖尿病患者中，餐前胰岛素给药后心肌微血管血流速度显著增加(p=0.031)，从而导致心肌MBF增加(p=0.044)。其他方案中心肌MBF无变化。所有方案中生命体征的变化相似。结论/解读：适当时机的餐前胰岛素降低了1型糖尿病患者的餐后血糖，同时增加了心肌MBF。需要进一步研究来确定这些变化的潜在病因。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT04730882图形摘要

论文解读：餐前胰岛素时机对1型糖尿病患者心肌微血管血流的影响

**研究背景与问题**

1型糖尿病（type 1 diabetes, T1D）患者长期血糖控制对预防大血管并发症至关重要，但临床数据显示，42.3%至79%的成年T1D患者未能达到推荐糖化血红蛋白（HbA1c）目标，即使使用闭环自动胰岛素输注（AID）系统，仍有34%至69%的患者血糖控制不佳。餐后高血糖是血糖控制失败的关键因素，且多项研究证实餐后高血糖是糖尿病患者心血管疾病的独立危险因素，其预测心血管事件的能力可能优于空腹血糖或平均HbA1c。尽管餐时胰岛素注射时机通常推荐在餐前15–20分钟以降低餐后高血糖，且遵循该推荐的患者HbA1c水平更优，但餐前胰岛素时机对心血管功能的影响此前尚未在T1D患者中系统研究。因此，研究人员设计了本项随机交叉临床试验，旨在评估餐时胰岛素注射时机是否影响T1D患者的血管功能，假设餐前胰岛素给药可通过减弱餐后高血糖并刺激内皮功能，从而增加心肌微血管血流（myocardial microvascular blood flow, MBF）。

**研究设计与方法**

本项单中心、随机、交叉临床试验在弗吉尼亚大学（UVA）临床研究单元进行，招募了18名18–35岁、BMI<30 kg/m²的T1D患者，以及18名年龄（±2岁）、性别（1:1）和BMI（±1 kg/m²）匹配的健康对照参与者。T1D患者按1:1随机顺序接受两种方案：餐前15分钟注射胰岛素赖脯（lispro）或餐后15分钟注射相同剂量胰岛素，两方案间隔1–4周。对照参与者仅完成一次标准化液体混合餐（41.84 kJ/kg体重）摄入，不注射外源性胰岛素。主要结局为每个方案中餐后2小时心肌MBF的变化（与基线比较）。关键技术方法包括：采用对比增强超声（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）评估心肌及骨骼肌微血管血流，通过心肌对比剂冲刷曲线获得微血管血流容量（MBV）和微血管血流速度（MFV），计算MBF（MBV×MFV）；使用肱动脉血流介导扩张（flow-mediated dilation, FMD）评估内皮功能；采用颈股脉搏波速度（carotid-femoral pulse wave velocity, cfPWV）评估主动脉僵硬度；同时检测血浆葡萄糖、胰岛素及炎症/内皮功能障碍生物标志物（如IL-6、TNF-α、CRP、ICAM-1、E-选择素）。所有数据经对数转换后使用线性混合模型（LMM）分析，Benjamini-Hochberg法控制假发现率。

**研究结果**

**参与者特征**：两队列在基线时仅空腹血糖和HbA1c存在显著差异，T1D患者平均HbA1c为7.3%（56 mmol/mol），对照为5.2%（33 mmol/mol）；所有参与者均无微血管并发症，T1D患者C肽<0.07 nmol/l。

**血糖与胰岛素**：T1D患者餐后胰岛素方案中，各时间点血糖均显著高于餐前胰岛素方案，峰值血糖分别为14.3 mmol/l vs 12.2 mmol/l；餐后胰岛素方案的血糖曲线下面积（AUC）显著大于餐前胰岛素方案（26,006 vs 22,685，p=0.015）。餐前胰岛素方案中7/18患者达到2小时餐后血糖<10.0 mmol/l的目标，而餐后方案仅4/18。胰岛素AUC在T1D两方案间无显著差异，但餐前方案中胰岛素水平在30分钟时即显著升高，提示更早的作用启动。

**主要结局：心肌MBF**：在餐前胰岛素方案中，心肌MFV显著增加（p=0.031），导致MBF显著增加（p=0.044）；而餐后胰岛素方案和对照方案中，心肌MBV、MFV及MBF均无显著变化。这表明餐前胰岛素时机能通过提高MFV来增加心肌MBF。

**次要结局**：所有方案中收缩压（SBP）和舒张压（DBP）均显著下降，但心率（HR）和率压积（RPP）无变化，提示餐后状态的血流动力学影响一致。非酯化脂肪酸（NEFA）在各方案中均显著下降，但组间无差异。炎症标志物（CRP、IL-6、TNF-α）及内皮功能障碍标志物（ICAM-1、E-选择素）均无显著变化。cfPWV和肱动脉FMD在各方案中均无显著变化，表明主动脉僵硬度及导动脉内皮功能未受急性影响。肱动脉血流速度在各方案中均显著增加，但对照组的峰值流速和峰值剪切率显著高于T1D组，提示T1D患者对餐后血管反应的某些成分不同。骨骼肌微血管MBV、MFV、MBF在各方案中均无显著变化。

**讨论与结论**

讨论部分指出，本研究首次评估了特定餐时胰岛素时机对T1D患者心肌MBF的影响，结果与既往在2型糖尿病患者中使用不同胰岛素类型的研究一致，即减弱餐后高血糖与增加心肌MBF相关。本研究中MBF增加主要由MFV驱动而非MBV，这与胰岛素刺激后毛细血管/小动脉流速变化的动物研究一致，可能机制为餐前胰岛素提早刺激心肌细胞GLUT-4转位，改善心肌葡萄糖摄取（MGU）和代谢-灌注偶联。延迟胰岛素注射则导致营养物先于胰岛素效应到达，造成代谢-灌注失匹配。研究还发现，餐后MBF与静息MBF不同，餐后状态本身伴随血压下降等生理变化，而餐前胰岛素时机使MBF适度增加是符合生理预期的。讨论强调了餐后胰岛素时机不当可能促进心肌微血管功能障碍或微血管缺血，尤其与糖尿病心肌病相关。次要结局方面，未观察到全身炎症、主动脉僵硬度、导动脉内皮功能或骨骼肌MBF的急性变化，提示这些因素不解释心肌MBF改变。研究的优势包括严谨的方法学和新颖性，但局限性包括未能测量MGU、未评估心肌灌注储备、样本量较小且均为年轻无并发症患者，以及无法完全区分高血糖降低与胰岛素早期作用的独立贡献。

**结论翻译**：在这项单中心、随机、交叉临床试验中，研究人员发现，适当时机的餐前胰岛素降低了1型糖尿病患者的餐后血糖，同时增加了心肌MBF。需要进一步研究来确定这些变化的潜在病因。