《European Journal of Clinical Pharmacology》：Clomiphene citrate versus testosterone replacement therapy in male hypogonadism: a systematic review of literature and meta-analysis
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引言：男性性腺功能减退症涵盖年龄相关性及功能性类型，以睾酮生成不足为特征，常与肥胖及代谢合并症相关。睾酮替代疗法（TRT）可提升血清睾酮水平，但会抑制精子发生并可能引发不良反应。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如枸橼酸氯米芬已成为恢复内源性睾酮同时保留生育
引言：男性性腺功能减退症涵盖年龄相关性及功能性类型，以睾酮生成不足为特征，常与肥胖及代谢合并症相关。睾酮替代疗法（TRT）可提升血清睾酮水平，但会抑制精子发生并可能引发不良反应。选择性雌激素受体调节剂（SERMs）如枸橼酸氯米芬已成为恢复内源性睾酮同时保留生育功能的替代方案。本研究旨在比较枸橼酸氯米芬与TRT提升男性性腺功能减退症患者血清睾酮水平的疗效。
方法：研究人员系统检索PubMed、Embase、Scopus、Cochrane图书馆及Google Scholar，纳入比较枸橼酸氯米芬与TRT治疗男性性腺功能减退症的研究。主要结局为治疗前后血清睾酮水平变化，次要结局包括其他激素参数变化及采用标准化工具评估的临床症状改善情况。
结果：共纳入11项研究1512例患者，其中764例接受枸橼酸氯米芬治疗，748例接受TRT。血清睾酮总体合并效应显示两组无显著差异（MD=6.64 ng/dL；95% CI -35.35至48.63；I2=80.6%）。亚组分析表明，注射用睾酮较枸橼酸氯米芬可获得更高睾酮水平（1项研究，62例患者；MD=-290.50；95% CI -518.78至-62.22），而凝胶型TRT与枸橼酸氯米芬无显著差异（8项研究，1012例患者；MD=24.29；95% CI -18.91至67.48；I2=76.1%）。性功能方面，3项研究（199例患者，85例接受枸橼酸氯米芬，114例接受TRT）采用ADAM问卷1-5项评估治疗后性欲，结果显示枸橼酸氯米芬组性欲评分低于TRT组（MD=-0.54；95% CI -0.87至-0.21；P=0.009；I2=18.8%）。
结论：枸橼酸氯米芬与睾酮凝胶的血清睾酮水平无统计学显著差异，但受高异质性和中高风险偏倚限制，证据强度有限。TRT与更显著的性欲改善相关。上述发现为初步结果，需开展纳入临床及生育终点的大规模随机试验进一步验证。
引言
晚发性性腺功能减退症（LOH）是一种以血清睾酮水平随年龄进行性下降为特征的临床生化综合征，在肥胖、2型糖尿病（T2DM）、代谢综合征（MetS）、心血管疾病（CVD）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性肾脏病及肿瘤人群中患病率更高，年发病率约为每1000名男性11-12例。美国泌尿外科协会（AUA）指出，总血清睾酮水平低于300 ng/dL且两次独立晨间样本检测确认可判定为睾酮缺乏，检测需采用同一实验室及分析方法以规避睾酮昼夜节律影响。欧洲泌尿外科协会（EAU）推荐LOH诊断需结合匹配的临床症状体征与持续性低睾酮水平，将12 nmol/L（≈350 ng/dL）作为可靠诊断阈值，强调筛查应限于有症状男性。睾酮替代疗法（TRT）是男性性腺功能减退症的一线治疗方案，虽可有效恢复血清睾酮水平，但会抑制下丘脑-垂体-性腺轴（HPG轴），导致精子发生受损甚至永久性不育，长期促性腺激素抑制还可能因睾丸内睾酮生成减少引发睾丸发育不全或萎缩。此外，TRT相关不良反应包括红细胞压积升高、血清雌激素水平上升、前列腺特异性抗原（PSA）水平升高及血脂谱改变。为克服上述局限，选择性雌激素受体调节剂（SERMs）被提议作为替代方案，用于功能性继发性性腺功能减退症男性恢复睾酮水平的同时保留生育功能。枸橼酸氯米芬通过阻断雌激素对HPG轴的负反馈发挥作用，尤其适用于合并肥胖、代谢紊乱且有生育需求的男性。近年来SERMs在男性性腺功能减退症中的应用逐渐增加，但现有证据有限，随机临床试验对其提升睾酮水平及缓解临床症状的有效性结论不一致，因此研究人员开展本系统评价与荟萃分析，比较枸橼酸氯米芬与传统TRT治疗男性性腺功能减退症的睾酮水平及激素参数变化。
方法
本研究遵循Cochrane干预措施系统评价手册及PRISMA声明指南开展。检索数据库包括PubMed/MEDLINE、Embase、Scopus、Cochrane对照试验中心注册库（CENTRAL）及Google Scholar，检索时限为建库至2025年8月，检索主题为枸橼酸氯米芬与睾酮的比较研究，针对不同数据库调整检索策略，Google Scholar专门用于检索灰色文献（含会议摘要、未发表报告），不设语言限制。核心PubMed检索策略为：（“Clomiphene”[Mesh] OR clomiphene OR “clomiphene citrate” OR enclomiphene OR zuclomiphene）AND（“Hypogonadism”[Mesh] OR hypogonadism OR “male hypogonadism” OR “testosterone deficiency” OR “late-onset hypogonadism”）AND（“Testosterone”[Mesh] OR testosterone OR “serum testosterone” OR “total testosterone” OR “free testosterone”）。同时手动检索纳入研究的参考文献、既往系统评价及荟萃分析以补充潜在研究，前瞻性研究方案已在PROSPERO注册（编号CRD420251252199）。
研究筛选的纳入标准为：随机对照试验（RCTs）或非随机队列研究（非RCTs）；比较枸橼酸氯米芬与睾酮治疗；成年男性晚发性性腺功能减退症或睾酮缺乏，基线总睾酮（TT）水平≤300 ng/dL；至少报告一项预设临床结局。排除标准包括：原发性性腺功能减退症患者；综述、病例报告、观点述评、社论及致编辑信。
研究终点与亚组分析中，主要终点为血清睾酮（总睾酮或游离睾酮）治疗前后的变化值，次要终点为采用ADAM问卷性欲域评估的性欲症状改善情况。
研究筛选流程为：去重后由两名独立研究人员通过标题及摘要初筛，分歧由第三名研究人员裁决，随后进行全文筛选。数据提取与质量评估由两名作者按预设方案独立完成，分歧经讨论达成共识解决。随机研究采用Cochrane偏倚风险工具第二版（RoB 2）评估偏倚风险，6项非随机研究采用非随机干预研究偏倚风险工具（ROBINS-I）评估。10项研究的偏倚风险评估由两名独立作者完成，分歧经讨论解决。采用漏斗图分析研究权重与点估计值的关系以评估发表偏倚。采用GRADE（推荐分级的评估、制定与评价）框架评估证据质量，随机对照试验初始证据等级为高，非随机研究为低，再根据偏倚风险、异质性、间接性、不精确性及发表偏倚五个维度进行降级。
统计分析中，连续变量以均数差（MD）及95%置信区间（CI）表示，鉴于研究人群异质性，采用随机效应模型计算合并估计值，森林图中纳入预测区间以反映单个研究真实效应的可能范围。针对中度至高度异质性，采用留一法分析及Baujat图进行探索。结局指标包含至少10项研究时，通过漏斗图评估发表偏倚。
结果
证据合成部分首先呈现研究筛选与特征：数据库初检获得1282篇文献，经筛选去重后最终纳入11篇文献。其中5项为随机对照试验，6项为非随机研究，共纳入764例枸橼酸氯米芬（CC）组患者与748例TRT组患者。
荟萃分析部分首先报告睾酮水平结果：随机效应森林图按TRT给药途径（注射、凝胶、注射+凝胶混合）分层比较CC与TRT的血清睾酮变化，合并均数差为6.64 ng/dL（95% CI -35.35至48.63），整体异质性高（I2=80.6%，τ2=3633.89，Cochran’s Q P<0.0001）。为处理异质性，进一步开展亚组分析、留一法分析及Baujat图分析，但合并效应量波动较大且异质性仍较高，提示合并估计值精度有限。Baujat图提示Wiehle等的研究对异质性贡献最大，留一法分析证实该结论，但剔除后I2仍高达74%。漏斗图视觉评估提示存在轻微左偏，但Egger线性回归检验未显示统计学显著的不对称性（P=0.42）。
卵泡刺激素（FSH）水平结果显示，仅少数研究报告该指标且异质性极高（I2=90.6%），敏感性分析显示合并估计值不稳定，因此未进行定量荟萃分析，仅描述性呈现单项研究结果。总体而言，CC组FSH水平数值上高于TRT组，符合CC刺激垂体促性腺激素分泌、外源性睾酮抑制促性腺激素分泌的生物学机制，但各研究差异幅度与方向差异显著，无法得出可靠结论。
黄体生成素（LH）水平结果显示，纳入研究异质性极高（I2=95.6%），不适合定量合并，仅描述性呈现单项结果。留一法分析显示剔除Kaminetsky等的研究后异质性完全消失（I2=0%），且合并估计值发生显著偏移，提示汇总结果受单一研究驱动。CC组LH水平持续高于TRT组，符合CC刺激HPG轴、TRT通过负反馈抑制促性腺激素的生物学机制。
ADAM问卷性欲域结果显示，3项研究（199例患者）报告了该指标，鉴于研究数量较少，结果为探索性。随机效应荟萃分析显示，TRT组症状改善优于CC组，均数差为-0.54分（95% CI -0.87至-0.21），异质性低（I2=18.8%）。效应方向显示注射用TRT组获益更显著，睾酮凝胶组与CC组无显著差异。
质量评估部分，6项非随机研究经ROBINS-I工具评估均为高风险偏倚，5项随机研究经RoB-2工具评估均为“存在一些担忧”。
GRADE评估显示，血清睾酮水平的证据质量为极低，主要降级因素包括偏倚风险（混合研究设计，中高风险偏倚）、异质性（I2=81%，不同给药途径效应方向相反）、间接性（合并不同睾酮制剂）及不精确性（95% CI：-28.11至45.54 ng/dL）。ADAM问卷评估的性欲证据质量为低，降级因素为偏倚风险及不精确性（仅3项研究，n=199）。FSH与LH的证据质量为极低，主要受极高异质性（I2>90%）及研究数量有限影响。
讨论
既往研究表明枸橼酸氯米芬可有效提升男性性腺功能减退症患者的血清睾酮水平，疗效与TRT相当。本研究的合并分析显示，CC与TRT的整体血清睾酮水平无统计学显著差异，但该结论需谨慎解读——高异质性（I2=80.6%）及敏感性分析显示的合并估计值不稳定性限制了结论可靠性。血清总睾酮是AUA与EAU指南推荐的男性性腺功能减退症诊断与治疗监测的核心生化指标，选择其作为主要结局具有临床合理性，但生化指标正常化并不等同于患者报告的症状改善。
本研究纳入RCT与非随机比较研究符合Cochrane手册推荐，因仅有的5项RCT不足以回答临床问题，单独分析RCT无法进行有意义的数据合并，且针对不同类型研究分别采用验证工具评估偏倚风险。亚组分析显示，注射用睾酮组的血清睾酮浓度显著高于CC组，而透皮睾酮凝胶组与CC组的血清睾酮水平数值相近且无统计学差异。尽管生化指标等效，但ADAM问卷性欲域评估显示CC组性欲低于注射用TRT组，提示相似的血清睾酮水平未必对应同等的临床反应。理论上TRT应通过HPG轴负反馈抑制LH与FSH，但本研究中FSH水平在CC组与透皮TRT组无显著差异，可能与FSH调控受抑制素B及支持细胞功能影响较大、雄激素依赖性较弱有关，也可能与透皮制剂雄激素暴露变异、样本量有限相关。此外，内源性雌二醇生成差异、双氢睾酮水平差异、雄激素峰值暴露、组织药代动力学及外周转化率差异也可能是潜在影响因素。
本研究纳入证据的质量存在局限：5项RCT存在偏倚风险“担忧”，6项非随机研究为高风险偏倚，降低了合并估计值的可信度，无法得出CC与TRT疗效比较的确定性结论。性功能分析显示TRT的性欲相关结局更优，3项采用ADAM问卷的研究均显示CC组治疗后性欲评分显著低于TRT组，与现有证据一致——尽管两者均能提升血清睾酮，但TRT对性欲评分的改善作用更显著。关于CC的长期治疗，Krzastek等的研究显示其安全有效，长期随访中血清睾酮水平持续显著升高，性腺功能减退症状改善，患者满意度高，且保留了内源性促性腺激素生成与精子发生，不良事件发生率低，停药率低，提示CC可作为有生育需求男性的潜在长期治疗选择，值得进一步研究。GRADE评估显示所有结局的证据质量为极低至低，主要受偏倚风险、高异质性及研究数量有限影响，结果需谨慎解读，亟需方法学更严谨的研究验证效应方向与幅度。
本研究存在多项局限性：首先，纳入研究在样本量、治疗剂量、随访时长上差异较大，CC与TRT的作用机制与起效时间不同——CC需更长时间达到稳定的内源性睾酮水平，而TRT起效更快，研究间治疗时长与结局评估时间的差异可能导致CC疗效被低估或高估，增加研究间异质性。其次，性功能分析仅基于3项小样本研究，证据力度有限。第三，睾酮相关结局的异质性极高，亟需标准化方案与更同质的患者人群。第四，尽管保留生育能力是CC相较于TRT的核心理论优势，但纳入研究均未直接评估精液参数、受孕率、妊娠时间等生育结局，属于关键证据缺口，未来研究需优先纳入生育终点。第五，现有数据不足以定量评估血液系统及前列腺相关并发症，限制了两种方案安全性比较的结论。第六，尽管标题明确为LOH，但部分纳入研究仅以血清总睾酮<300 ng/dL为入组标准，未采用EAU定义的LOH年龄特异性或症状标准，人群异质性（涵盖功能性、混合性及真性年龄相关性性腺功能减退症）限制了结论在LOH临床人群中的适用性。第七，部分研究评估的是恩氯米芬而非消旋枸橼酸氯米芬，二者虽相关但并非完全相同，合并分析可能引入间接性偏倚，因研究数量有限未进行仅纳入枸橼酸氯米芬的敏感性分析。最后，CC与TRT的起效时间差异可能导致疗效比较反映治疗反应曲线的不同阶段，因研究未统一报告结局测量前的治疗时长，该系统性偏倚无法在当前分析中完全校正。
结论
本系统评价与荟萃分析显示，晚发性性腺功能减退症男性中，枸橼酸氯米芬与睾酮凝胶的血清睾酮水平无统计学显著差异，但未开展正式非劣效性分析，不能据此推断非劣效结论。此外，CC组性欲评分低于TRT组。鉴于纳入研究的中高风险偏倚、多数结局的高异质性及研究数量有限，亟需开展设计严谨、结局标准化的随机临床试验，纳入生育、性功能及生活质量等终点，以明确两种方案在LOH治疗中的相对疗效。
