《Infection》：Shortening of central venous catheter time in men with hematological and oncological diseases for prevention of central venous catheter-related bloodstream infections: a target-trial-emulation study
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目的：在合并中心静脉导管（CVC）的血液系统恶性肿瘤患者中，男性发生中心静脉导管相关性血流感染（CRBSI）的风险高于女性。因此，提前拔除CVC等预防策略可能降低总体CRBSI（oCRBSI）发生率。
方法：研究人员利用CVC登记数据库进行了随机化模拟研究。
目的：在合并中心静脉导管（CVC）的血液系统恶性肿瘤患者中，男性发生中心静脉导管相关性血流感染（CRBSI）的风险高于女性。因此，提前拔除CVC等预防策略可能降低总体CRBSI（oCRBSI）发生率。
方法：研究人员利用CVC登记数据库进行了随机化模拟研究。数据来源于未经过选择的、患有血液系统疾病或肿瘤性疾病且置入CVC的患者。患者被随机分配至试验组（EXP-G）或对照组（CON-G）。对于EXP-G中的男性，研究人员基于真实数据按每日递增的方式模拟更早拔除CVC，并与CON-G中未进行模拟的男性进行比较。主要终点为oCRBSI发生率。
结果：基础疾病以血液系统恶性肿瘤为主（87.3%）。在男性患者中，CVC留置时间中位数为13天，oCRBSI发生率为7.3%（103/1408）；其中EXP-G为7.3%（53/729），CON-G为7.4%（50/679）。在EXP-G中，模拟将男性CVC留置时间缩短1天后，oCRBSI发生率为5.2%，而CON-G为7.4%（p = 0.12）。将CVC时间缩短2天后，oCRBSI发生率降至4%（p = 0.008）；相应的CVC留置时间中位数为11天。进一步缩短3天至10天后，oCRBSI发生率降至2.7%（p < 0.001）。同一登记数据库中的女性在12天时oCRBSI发生率为3.3%（30/920）。
结论：总之，将男性CVC留置时间缩短2或3天，即将CVC持续时间控制在10–11天，可降低男性CRBSI发生率，并减轻其相较女性更高的风险。
临床试验注册：SECRECY（血液学与肿瘤学中中心静脉导管相关感染评估研究）已于2014年9月29日在德国临床试验注册中心（DRKS）完成注册（编号：DRKS00006551）。
该研究发表于《Infection》，聚焦血液系统及肿瘤疾病患者中心静脉导管（CVC）相关血流感染的性别差异问题。研究背景在于，血流感染（BSI）是肿瘤患者最严重的感染性并发症之一，尤其在血液系统恶性肿瘤患者中更为常见。既往研究已显示，男性不仅对多种感染更易感，而且在CVC相关性血流感染（CRBSI）方面也具有显著高于女性的风险。在血液系统恶性肿瘤患者中，CVC是治疗和支持治疗不可缺少的血管通路，但其存在本身构成重要感染来源。由于CRBSI风险具有时间依赖性，导管留置越久，感染风险越高，因此，围绕“是否应更早拔除导管”展开干预具有明确临床意义。另一方面，在该类患者中开展前瞻性随机对照试验存在明显困难，包括临床病情复杂、事件发生率相对较低、所需样本量大及研究周期长等问题。因此，研究人员采用基于登记数据库的目标试验模拟（target-trial-emulation, TTE）策略，以较低成本、较高可行性的方式评估提前拔除CVC能否降低男性患者的CRBSI风险。
本研究使用德国SECRECY登记数据库资料，纳入13家血液学/肿瘤学中心未筛选的血液系统或肿瘤性疾病患者，限定为颈内静脉（JV）CVC留置≥1天者。研究依据德国血液与肿瘤内科学会（DGHO）感染性疾病工作组（AGIHO）2012标准判定CRBSI，将明确（definite）与很可能（probable）CRBSI合并为CRBSI终点。研究人员应用Sealed Envelope?平台将连续患者按中心分层，以1:1比例随机分配至试验组（EXP-G）和对照组（CON-G）。在EXP-G中，仅对男性且导管留置时间>7天者，基于真实登记数据按1天为步长模拟提前拔管；CON-G不实施模拟。主要终点为总体CRBSI（oCRBSI）发生率，次要终点为oCRBSI发病密度，并计算预防1例CRBSI所需拔除导管数（NNR）及相对风险降低率（RRR）。统计学上采用Fisher确切检验、Mid-P确切检验及Mann-Whitney U检验。
主要技术方法可概括如下：第一，研究基于德国SECRECY多中心登记队列，纳入13家中心的血液系统或肿瘤性疾病合并JV CVC患者；第二，采用目标试验模拟（TTE）设计，通过“反向”地标分析（landmark analysis）思想，模拟提前1、2、3天拔除CVC后的结局变化；第三，使用分层随机分组和风险平衡比较策略，在男性内部比较有无模拟干预的差异，并以同登记库女性作为参照基准；第四，依据oCRBSI发生率、发病密度、NNR和RRR综合评价干预效果。
Results
研究共随机分配2328例CVC，时间跨度为2020年10月至2025年2月。首先分析男性EXP-G（n = 729）与男性CON-G（n = 679）。两组基础疾病以血液系统恶性肿瘤为主，且在中性粒细胞减少状态、CVC留置中位时间及登记数据库所评估的风险因素方面均较为平衡。男性总体oCRBSI发生率为7.3%（103/1408），其中EXP-G为7.3%，CON-G为7.4%，提示模拟前两组具有可比性。
In the EXP-G, after simulation of shortening CVC dwelling time by 1 day in men
研究人员发现，将男性CVC留置时间模拟缩短1天后，oCRBSI发生率由干预前的7.3%降至5.2%，而对照组为7.4%，但差异未达到统计学显著性（p = 0.12）。oCRBSI发病密度为3.9/1000 CVC天，对照组为5.2/1000 CVC天（p = 0.19）。这一结果表明，仅缩短1天虽有下降趋势，但尚不足以形成稳定统计学证据。
Simulation of shortening CVC dwelling time by 2 days in men
当模拟提前2天拔除CVC时，男性oCRBSI发生率降至4.0%，与对照组相比差异具有统计学意义（p = 0.008）；oCRBSI发病密度降至3.1/1000 CVC天（p = 0.03）。此时相应CVC留置时间中位数为11天（p < 0.001）。这一结果提示，将男性导管留置时间控制至约11天可显著降低感染风险。
For the simulation of a 3-day shortening in men
进一步模拟提前3天拔除后，男性oCRBSI发生率降至2.7%（p < 0.001），oCRBSI发病密度降至2.3/1000 CVC天（p = 0.001），CVC留置时间中位数为10天（p = 0.001）。该结果显示，若将男性CVC留置时间进一步缩短至约10天，可获得更为显著的风险下降。
The corresponding NNR values and RRR values
对于提前1、2、3天拔除CVC，预防1例CRBSI所需拔除导管数（NNR）分别为49、31和23，相应相对风险降低率（RRR）分别为28.3%、45.3%和62.3%。研究人员据此指出，尽管在低基线事件率背景下NNR数值相对较高，但考虑到CRBSI可导致心内膜炎、脓毒性血栓、脓肿形成、骨髓炎及感染复发等严重后果，这些干预效应仍具有临床重要性。
The comparable group of women from our registry
作为参照基准，研究人员分析了同一登记数据库中风险因素平衡的女性队列。女性在12天时的oCRBSI发生率为3.3%（30/920），oCRBSI发病密度为2.3/1000 CVC天。与男性模拟结果比较可见，男性若提前2天拔管，风险已接近女性水平；若提前3天，男性oCRBSI发生率和发病密度均达到或优于女性参照组。
Simulation in the whole cohort
研究人员还在全队列层面进行了补充模拟，以评估仅对男性实施时间干预时对整体人群风险的影响。全队列oCRBSI发生率为5.7%（133/2328），其中男性7.3%，女性3.3%。模拟显示，男性提前1天拔管后，全队列oCRBSI发生率为4.5%，差异未显著；提前2天后降至3.7%（p = 0.03）；提前3天后降至2.9%（p = 0.001）。这说明针对男性的定向干预不仅改善男性个体风险，也可降低整体队列感染负担。
讨论部分指出，肿瘤患者尤其是血液系统恶性肿瘤患者发生CVC相关感染后，常伴随较高发病负担，并可能中断抗肿瘤治疗。鉴于男性CRBSI风险升高的具体机制尚未阐明，研究人员选择导管留置时间这一已知、可干预的危险因素进行分析。既往研究提示，CRBSI风险在置管10天后呈指数性增加，本研究结果与此一致，并进一步指出男性在留置10天后接下来3天内风险增幅尤为明显。研究还强调，固定时间点常规拔管在临床实践中并不总是可行，因为许多患者仍持续需要静脉通路用于化疗、输血、抗感染治疗或肠外营养，因此，更合理的策略是基于风险分层、结合每日必要性评估进行“适度提前”拔管。研究的局限性包括回顾性分析属性、依赖CVC登记数据、仍可能存在时间依赖性混杂及EXP-G与CON-G之间无法完全排除的不平衡。此外，研究中“sex”变量来源于医保记录，代表法律性别，无法完全区分生物学性别与社会性别因素。
研究结论部分可译为：总之，在合并JV CVC的血液系统及肿瘤性疾病患者中，将男性的CVC留置时间缩短2–3天，即将CVC留置时间上限控制在10–11天，可使男性CRBSI发生率降至与女性相当的水平，并显著降低总体oCRBSI发生率。未来应进一步加强对CRBSI性别特异性危险因素的识别与研究。整体而言，该研究通过目标试验模拟为临床提供了具有现实可操作性的感染预防策略，即对并非绝对需要继续留置导管的男性患者，在第10–11天时优先考虑更早拔除CVC，以降低导管相关血流感染风险。
