《Infection》：Topical trichloroacetic acid versus electrocautery for treatment of anal intraepithelial neoplasia in people living with HIV: a multicentre, randomised, non-inferiority trial (TECAIN-study)
编辑推荐：
**摘要**
**目的** 比较局部三氯乙酸（TCA）与电灼术（ECA）治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中人乳头瘤病毒（HPV）相关肛门上皮内瘤变（AIN）的疗效和安全性。
**方法** TECAIN研究是一项前瞻性、多中心、随机（1:1区组随机化）、开放
**摘要**
**目的** 比较局部三氯乙酸（TCA）与电灼术（ECA）治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中人乳头瘤病毒（HPV）相关肛门上皮内瘤变（AIN）的疗效和安全性。
**方法** TECAIN研究是一项前瞻性、多中心、随机（1:1区组随机化）、开放标签、非劣效性试验，研究对象为来自德国7个肛肠科单位的组织学确诊AIN的HIV感染者（PLWH）。主要终点（PE）为治疗成功，定义为最后一次治疗后4周（4周随访，4WFU）时由高分辨率肛门镜评估的完全临床应答与组织学AIN清除/逆转的组合。次要终点在4WFU和24周随访（24WFU）时评估。在意向治疗人群中进行疗效分析作为主要分析，非劣效性界值为-12%。
**结果** 在659例经HRA筛查的PLWH中，257例AIN患者被随机分配。对233例PLWH（TCA组n=118，ECA组n=115）进行了治疗结局评估。TCA组62例（52.5%）和ECA组71例（61.7%）达到了PE（比例差异?9.2%，95%CI -21.8%至3.5%）。虽然TCA在4WFU时未能显示出对PE的非劣效性，但在24WFU时TCA非劣于ECA（治疗成功率为50.8% vs. 48.7%，差异2.2%，95%CI -10.7%至15.0%）。两组在4WFU时不良事件发生率均为67.8%（大多为轻度或中度）。TCA组严重治疗相关疼痛（4.2%）显著低于ECA组（14.8%）。基线至随访期间，两治疗组的HPV结果无差异。
**结论** TCA是治疗PLWH中AIN的一种有效、耐受良好且操作更简便的ECA替代方案。
**目的** 比较局部三氯乙酸（TCA）与电灼术（ECA）治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者中人乳头瘤病毒（HPV）相关肛门上皮内瘤变（AIN）的疗效和安全性。
**方法** TECAIN研究是一项前瞻性、多中心、随机（1:1区组随机化）、开放标签、非劣效性试验，研究对象为来自德国7个肛肠科单位的组织学确诊AIN的HIV感染者（PLWH）。主要终点（PE）为治疗成功，定义为最后一次治疗后4周（4周随访，4WFU）时由高分辨率肛门镜评估的完全临床应答与组织学AIN清除/逆转的组合。次要终点在4WFU和24周随访（24WFU）时评估。在意向治疗人群中进行疗效分析作为主要分析，非劣效性界值为-12%。
**结果** 在659例经HRA筛查的PLWH中，257例AIN患者被随机分配。对233例PLWH（TCA组n=118，ECA组n=115）进行了治疗结局评估。TCA组62例（52.5%）和ECA组71例（61.7%）达到了PE（比例差异?9.2%，95%CI -21.8%至3.5%）。虽然TCA在4WFU时未能显示出对PE的非劣效性，但在24WFU时TCA非劣于ECA（治疗成功率为50.8% vs. 48.7%，差异2.2%，95%CI -10.7%至15.0%）。两组在4WFU时不良事件发生率均为67.8%（大多为轻度或中度）。TCA组严重治疗相关疼痛（4.2%）显著低于ECA组（14.8%）。基线至随访期间，两治疗组的HPV结果无差异。
**结论** TCA是治疗PLWH中AIN的一种有效、耐受良好且操作更简便的ECA替代方案。
**论文解读：局部三氯乙酸对比电灼术治疗HIV感染者肛门上皮内瘤变的多中心随机非劣效性试验（TECAIN研究）**
**研究背景与问题**
肛门鳞状细胞癌由高危型人乳头瘤病毒（HPV）持续感染诱发，其前驱病变为高级别鳞状上皮内病变（HSIL）或高级别肛门上皮内瘤变（AIN）。在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者（PLWH）中，尤其是男男性行为者（MSM），肛门鳞状细胞癌的发病率比普通人群高出40倍以上。尽管采用了抗逆转录病毒治疗（ART），肛门鳞状细胞癌仍是PLWH中最常见的非艾滋病定义癌症之一。早期诊断和治疗HSIL/AIN可显著降低PLWH中肛门鳞状细胞癌的风险，但治疗后HSIL/AIN的复发率很高。
目前，AIN的治疗尚无金标准，现有治疗方案很少在前瞻性随机试验中得到评估。电灼术（ECA）是最常用的治疗手段，一项随机对照试验（RCT）显示ECA对于肛内病变（低度鳞状上皮内病变（LSIL）和HSIL）优于局部使用咪喹莫特或氟尿嘧啶，但复发率和疼痛等副作用显著。ECA治疗前常需局部麻醉，这会延长肛门镜检查时间、引起患者疼痛并改变肛管形态，使病变定位更困难。此外，ECA需要专用设备和由训练有素的医师操作。因此，对于更有效、更简单且副作用更少的AIN治疗方案存在未满足的医疗需求。局部三氯乙酸（TCA）是一种价格低廉、耐受良好、由医生涂抹的尖锐湿疣治疗方法，通过蛋白质凝固使HPV-DNA变性并导致细胞破坏。TCA使用无需特殊技术培训。此前，TCA用于AIN治疗仅在三项回顾性非对照研究和一项观察性单中心研究中被评估，显示清除率与ECA相当或更优，且可能副作用更少。
这项前瞻性RCT（TECAIN研究）的目的是比较局部TCA治疗与ECA消融治疗PLWH中AIN的疗效（临床和组织学应答）、安全性及对HPV参数的影响。
**关键技术方法**
该研究是一项前瞻性、开放标签、多中心、随机（1:1）、非劣效性试验，在德国7个肛肠科单位进行。主要关键方法包括：1. 多中心随机开放标签非劣效性试验设计，采用1:1区组随机化，按研究中心分层，意向治疗（ITT）人群为主要分析人群，非劣效性界值为-12%。2. 高分辨率肛门镜（HRA）引导下靶向活检用于筛查和诊断AIN，并在治疗前后对标志病变进行临床和组织学评估。3. 全面的HPV分析，包括HPV-DNA检测与分型（41种类型）、10种高危型HPV-DNA载量测定（以HPV-DNA拷贝数/β-珠蛋白基因拷贝数表示）以及14种高危型HPV癌基因（E6/E7）-mRNA检测。4. 统计分析采用双侧95%Wald置信区间（CI）评估非劣效性，并应用McNemar检验、Fisher精确检验和Mann-Whitney U检验等进行比较。
**研究结果**
**患者招募与基线特征** 2015年11月11日至2020年3月31日期间，对659例PLWH进行了资格评估，其中438例经HRA靶向活检确诊为任何级别的AIN（LSIL/HSIL）。257例患者符合纳入标准并随机分组，129例分配至TCA组，128例分配至ECA组。233例患者纳入ITT人群（TCA 118例，ECA 115例），193例纳入符合方案（PP）分析（TCA 96例，ECA 97例）。ITT人群中，98.3%为男性，80.3%为MSM，中位年龄48岁，中位HIV诊断时间9年，98.7%接受ART治疗，中位CD4细胞计数为653 cells/μL。基线时，63.1%的患者有高级别AIN（HG-AIN，即AIN2/AIN3，HSIL），96.5%的患者HPV-DNA阳性。
**治疗结局** 在4WFU时，ITT分析中TCA组52.5%和ECA组61.7%的患者达到主要终点（PE），即完全临床应答（CCR）与组织学AIN清除/逆转的组合（比例差异?9.2%，95%CI -21.8%至3.5%）。以-12%的非劣效性界值，TCA在4WFU时未能显示对ECA的非劣效性。PP分析结果相似。然而，在组织学清除/逆转方面，4WFU时TCA组（66.9%）与ECA组（67.0%）几乎相同（比例差异0.0%，95%CI -12.1%至12.1%），PP分析中显示了非劣效性。在24WFU时，TCA在ITT和PP分析中均显示出对ECA的非劣效性，无论是联合终点（ITT：50.8% vs. 48.7%；差异2.2%，95%CI -10.7%至15.0%）还是单独的CCR。在4WFU达到治疗成功的患者中，24WFU时TCA组的复发率（29.0%）低于ECA组（40.8%）。未观察到任何患者进展为浸润性肛内鳞状细胞癌。
**吸烟和CD4细胞计数对治疗结局的影响** 未检测到吸烟与治疗应答之间的关联。在基线CD4细胞计数≥350 cells/μL的患者中，24WFU时TCA显示了对ECA的非劣效性；而在CD4<350 cells/μL的亚组中未能显示。
**不良事件** 两组不良事件（AE）发生率平衡，4WFU时均为67.8%。大多数AE与治疗相关且为轻度一过性。最常见的是疼痛和烧灼感。TCA组严重疼痛发生率（4.2%）显著低于ECA组（14.8%）。每次干预分析中，TCA组任何级别疼痛发生频率均低于ECA组（21.0% vs. 36.2%）。TCA组需要麻醉的比例（8.5% per patient）远低于ECA组（34.8%）。两组各发生4例严重不良事件（SAE），均未被认为与治疗相关。未发生永久性AE或治疗相关SAE。
**HPV参数影响** 两治疗组在基线、4WFU和24WFU时的HPV参数（HPV-DNA阳性率、HPV癌基因mRNA检出率、HPV-DNA载量）均无显著差异。仅两组的HPV类型数量（高危型和低危型）从基线到4WFU或24WFU有所减少。
**总结与讨论**
讨论部分指出，尽管TCA在4WFU时未达到非劣效性主要终点，但在24WFU时TCA在CCR和组织学清除/逆转方面非劣于ECA。TCA的耐受性更好（严重疼痛和麻醉需求显著减少），且操作更简便、无需特殊设备。该研究的优势包括前瞻性设计、随机化、严格的标志病变记录、基于HRA和病理学的纳入标准与终点，以及全面的HPV分析。局限性包括：患者招募缓慢导致样本量低于计划，可能降低了统计功效；仅纳入未接种HPV疫苗的PLWH（98%为男性），结果不能推广至HIV阴性者、女性、跨性别者和已接种者；TCA组干预次数更多可能导致测量偏倚；临床评估者和患者均未设盲；基线时可能漏诊的病变在随访中被误判为复发；研究同时纳入了LSIL和HSIL。结论指出，TCA是治疗PLWH中AIN的一种有效、耐受良好且操作更简便的ECA替代方案。
**结论**
TCA在24WFU时治疗PLWH中的AIN（LSIL/HSIL）非劣于ECA。TCA的优点包括在复发性AIN中的实用性、治疗相关疼痛少、通常无需局部麻醉、技术设备要求低、对医护人员无电外科烟雾风险以及成本低廉。因此，TCA即使在资源有限的条件下，也能促进PLWH中肛门鳞状细胞癌筛查和AIN（LSIL/HSIL）治疗的实施。未来研究应探讨TCA在医源性免疫抑制患者和有生殖器（前）癌的女性等其他高危人群中的应用。TCA是HIV感染者中一种易于使用、耐受良好且价格低廉的电灼术替代方案。
