《The Journal of Urology》：UGN-102 for Recurrent Low-Grade Intermediate-Risk Nonmuscle-Invasive Bladder Cancer: 24-Month Duration of Response Results From the Phase 3 ENVISION Trial
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目的：研究人员报告了复发性低级别中危非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）患者在达到完全缓解（CR）后24个月内对UGN-102治疗缓解持续时间的评估。
材料与方法：ENVISION是一项正在进行的、跨国、单臂、3期研究，纳入经活检证实的复发性LG-
目的：研究人员报告了复发性低级别中危非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）患者在达到完全缓解（CR）后24个月内对UGN-102治疗缓解持续时间的评估。
材料与方法：ENVISION是一项正在进行的、跨国、单臂、3期研究，纳入经活检证实的复发性LG-IR-NMIBC患者。患者接受了6次每周一次膀胱内灌注UGN-102。患者在3个月时接受膀胱镜检查、尿细胞学检查及按需活检以确定膀胱癌的存在。采用Kaplan?Meier（KM）法估计24个月时的缓解持续时间（从3个月时的CR至疾病复发、进展或任何原因死亡的时间）。
结果：共240例患者入组并接受了至少1剂UGN-102。大多数患者为白种人（98%）、男性（61%）且年龄≥65岁（68%）。3个月时，191例患者（80%；95% CI: 74-85）达到CR。在这些缓解者中，CR后24个月保持无事件状态的概率为72%（95% CI: 64-79；KM估计值）。在3个月时达到CR的患者（n=191）中，36例出现低级别疾病复发。在入组患者（N=240）中，发生率≥10%的治疗期间出现的不良事件（TEAE）为排尿困难。
结论：接受UGN-102治疗后达到CR的患者在24个月后保持无事件状态的概率较高。这些数据表明，UGN-102是一种新型的非手术治疗手段，可为复发性LG-IR-NMIBC患者提供持久的完全缓解。研究局限性包括单臂设计以及患者种族多样性有限。
试验注册：ClinicalTrials.gov编号：NCT05243550
**论文解读**
**研究背景**
膀胱癌是美国每年约84,870例新发病例，其中约75%为非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。根据复发和进展风险，NMIBC分为低危、中危（IR）和高危组。低级别中危非肌层浸润性膀胱癌（LG-IR-NMIBC）定义为：高级别（HG）Ta≤3 cm、低级别（LG）T1，或具有特定特征（如1年内复发、多发性、孤立性LG Ta>3 cm）的LG Ta。目前，经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）是IR-NMIBC的指南推荐治疗方案，术后可辅以单次膀胱内化疗（IVCT），但IVCT在美国的使用率仅为10%左右。LG-IR-NMIBC是一种慢性复发性疾病，TURBT联合或不联合IVCT后的复发率很高：1年、2年和5年的无复发生存率分别仅为63%、49%和32%。此外，TURBT术后30天并发症发生率在8%至44%之间，且并发症显著增加医疗费用（每例患者额外约3,459美元）。UGN-102是一种含有丝裂霉素（75 mg）的反向热敏水凝胶，2025年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于复发性LG-IR-NMIBC的非手术治疗。UGN-102在门诊或患者家中通过膀胱灌注给药，无需全身麻醉，尤其适用于伴有多种合并症的老年患者。之前的ENVISION研究已在至少15个月（3个月CR后12个月随访）时报告了疗效和安全性结果，本文报告了完成27个月访视（3个月CR后24个月随访）后的延长缓解持续时间（DoR）数据。
**研究方法**
ENVISION试验（ClinicalTrials.gov注册号：NCT05243550）是一项正在进行的、前瞻性、多国、单臂3期研究，纳入240例经活检证实的复发性LG-IR-NMIBC患者，中位年龄69岁，男性占61%，白种人占98%，96%既往有≥1次LG-NMIBC发作，97%既往有≥1次针对NMIBC的TURBT。所有患者接受6次每周一次的UGN-102（每剂含75 mg丝裂霉素）膀胱内灌注。主要终点为3个月时的完全缓解（CR）率（采用Clopper-Pearson方法计算95%精确CI）；关键次要终点为DoR（从3个月CR至疾病复发、进展或任何原因死亡的时间，采用Kaplan?Meier法估计）。预设探索性分析按既往TURBT次数（≤1次 vs >1次）和基线肿瘤数目（单发 vs 多发）进行亚组DoR分析。事后探索性终点包括意向治疗（ITT）分析集的持久CR率和无病生存期（DFS）。安全性收集所有治疗期间出现的不良事件（TEAE），按CTCAE 5.0版分级。数据截止日期为2025年4月8日。
**研究结果**
**预设主要和次要终点**
3个月时，191例（80%）患者达到CR，49例（20%）未达CR（NCR），其中36例（15%）残留疾病，6例（2.5%）进展（包括进展为HG、T1和原位癌），2例（0.83%）反应不确定，5例（2.1%）数据缺失。在达到CR的191例患者中，CR后12个月和24个月保持无事件状态的KM估计概率分别为82%（95% CI: 76-87）和72%（95% CI: 64-79）。中位DoR因事件发生率低而无法估计（95% CI: 29.6, NE）。在CR分析集中，48例发生事件：36例LG疾病复发，7例进展，5例死亡（死亡原因包括感染性休克、肺炎、败血症、心肺功能衰竭及未知原因，均与研究治疗无关）。在CR分析集中，3个月CR后12个月和24个月的观察CR率分别为76%（95% CI: 69-82）和59%（95% CI: 51-66）。安全性方面，240例患者中143例（60%）出现TEAE，最常见TEAE为排尿困难（23%）。38例（16%）出现严重TEAE，其中2例（0.83%）被认为与治疗相关。7例（2.9%）因TEAE导致治疗中止，7例（2.9%）因TEAE导致死亡（均与研究治疗无关）。
**探索性分析**
预设探索性分析显示，既往TURBT≤1次组（n=128）在CR后12个月和24个月保持无事件状态的KM概率分别为87%（95% CI: 80-92）和79%（95% CI: 69-86）；而既往TURBT>1次组（n=63）则分别为73%（95% CI: 60-83）和59%（95% CI: 44-71）。基线单发肿瘤组（n=33）在CR后12个月和24个月保持无事件状态的KM概率分别为87%（95% CI: 68-95）和72%（95% CI: 52-85）；多发肿瘤组（n=158）则分别为81%（95% CI: 74-87）和72%（95% CI: 63-79）。事后探索性终点中，ITT分析集（N=240）的中位DFS为33.0个月（95% CI: 32.6, NE），3个月疾病评估后12个月和24个月的观察CR率分别为60%（95% CI: 54-67）和47%（95% CI: 40-53）。其他探索性分析（如3个月NCR患者的复发时间、Weibull模型预测5年DoR、按地区划分的DoR）见补充材料。
**讨论与结论**
讨论指出，ENVISION试验的更新分析显示了UGN-102在LG-IR-NMIBC患者中至少24个月的持久缓解。既往OPTIMA II（2b期）和ATLAS（3期）试验同样报告了UGN-102治疗后3个月CR率持续较高。ENVISION试验中CR后12个月和24个月的KM估计缓解概率分别为82%和72%，观察CR率分别为76%和59%（保守估计）。亚组分析显示，既往TURBT次数较少（≤1次）和单发肿瘤患者的DoR数值上更高，但因样本量小且无统计学比较，需谨慎解读。讨论强调，复发性LG-IR-NMIBC患者多为老年人且合并症负担高，重复TURBT可能并非最优选择（并发症风险增加、不完全切除等），而UGN-102作为一种非手术治疗方案，可提供持久的CR，填补了该人群的关键未满足需求。研究局限性包括单臂设计（需与历史对照谨慎比较）、种族多样性有限（98%白种人）以及探索性分析的解释限制。研究结论为：在ENVISION研究中，首次在3个月达到CR的复发性LG-IR-NMIBC患者在24个月后保持无事件状态的概率较高，UGN-102是一种提供持久完全缓解的非手术治疗手段。
