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降尿酸试验并未一致显示在预防冠状动脉事件方面的益处，揭示了一个干预缺口，并对尿酸在心血管疾病中的因果作用提出了挑战。双能计算机断层扫描（dual-energy computed tomography，DECT）的进展揭示了血管壁和动脉粥样硬化斑块内的单钠尿酸盐
降尿酸试验并未一致显示在预防冠状动脉事件方面的益处，揭示了一个干预缺口，并对尿酸在心血管疾病中的因果作用提出了挑战。双能计算机断层扫描（dual-energy computed tomography，DECT）的进展揭示了血管壁和动脉粥样硬化斑块内的单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）晶体沉积，从而引出了血管痛风（vascular gout）的概念。持续性高尿酸血症，特别是在以尿酸盐排泄不足为特征的亚洲人群中，可能促进晶体沉积和先天免疫通路激活。这些炎症过程可能促进血管炎症、斑块不稳定性和心血管事件。黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制可有效降低血清尿酸水平并减少关节组织中的MSU晶体负荷。然而，降尿酸治疗是否能减少血管壁内的MSU晶体沉积和晶体驱动的炎症仍不清楚。因此，研究人员旨在将尿酸从一种代谢标志物重新定义为尿酸盐晶体驱动血管炎症的介质，并讨论针对亚洲人群晶体负荷和炎症的未来治疗策略。
**引言：一个古老但不断发展的主题：尿酸与心血管疾病**
自弗雷明汉研究（Framingham Study）以来，血清尿酸水平是否决定心血管疾病风险一直存在争议。大量观察性研究已证明高尿酸血症与高血压、冠状动脉疾病、心力衰竭、卒中和全因死亡率之间存在关联，从而形成了长期的临床认知：尿酸是心血管风险的指标。然而，高尿酸血症常与肥胖、胰岛素抵抗、肾功能障碍、代谢综合征、代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction–associated steatotic liver disease，MASLD）和高血压共存，这引发了一个尚未解决的基本问题：尿酸是心血管疾病发展的独立因果因素，还是仅仅反映潜在代谢、肾脏和血管病理的附带现象标志物？越来越多的实验和临床证据表明，尿酸盐可通过氧化应激和炎症信号传导诱导内皮功能障碍。因此，尿酸作为风险标志物和直接参与心血管疾病发病机制的潜在风险介质，重新受到关注。因此，出现了积极降低尿酸盐可能预防心血管事件的假设。这一概念促使在西方国家及日本开展了一系列大规模随机对照试验，主要评估黄嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XO）抑制剂，如别嘌呤醇和非布司他，作为降尿酸疗法。然而，这些干预试验的结果在预防冠状动脉事件方面并未一致符合预期。在ALL-HEART（别嘌呤醇与常规护理在缺血性心脏病英国患者中的比较）试验中，别嘌呤醇治疗未能显著降低缺血性心脏病患者的主要不良心血管事件，包括心血管死亡、心肌梗死和卒中。类似地，在针对无症状高尿酸血症患者的FREED（非布司他用于脑血管和心肾事件预防研究）中，非布司他显著降低了包含脑血管、心血管和肾脏事件的复合终点；然而，FREED的主要获益似乎主要归因于肾脏结局，而非冠状动脉事件的一致减少。总体而言，这些发现突出了一个关键的“干预缺口”：降尿酸治疗对肾脏结局有益，但尚未持续实现以冠状动脉为中心的心血管事件的有意义减少。这一差异促使人们重新审视尿酸的临床意义及其在心血管病理生理学中的作用。最近，血管痛风被提出作为一个新的病理生理学概念，可能通过关注血管壁内的尿酸盐沉积来解释这一干预缺口。该概念基于以下假设：沉积在血管壁内的单钠尿酸盐（monosodium urate，MSU）晶体可能通过激活先天免疫通路触发慢性炎症，从而促进动脉粥样硬化斑块不稳定性。双能计算机断层扫描（dual-energy computed tomography，DECT）的进展使得能够体内可视化血管壁内的MSU沉积，且越来越多的证据表明，针对先天免疫介导炎症的治疗策略可减少冠状动脉事件。特别是，低剂量秋水仙碱在近期心肌梗死患者（COLCOT试验）和慢性冠状动脉疾病患者（LoDoCo2试验）中显著降低了主要不良心血管事件，进一步支持了炎症是动脉粥样硬化的关键治疗靶点这一概念。因此，对尿酸盐排泄不足表型的重新认识，尤其在亚洲人群中普遍存在，进一步提高了这一概念的临床相关性。新兴报告提示了使用机制不同于XO抑制的促尿酸排泄药物的潜在可能。值得注意的是，选择性尿酸盐重吸收抑制剂（selective urate reabsorption inhibitors，SURIs）已被证明可降低血清尿酸盐水平，并可能减轻关键病理过程，包括凋亡、氧化应激、炎症和纤维化。总体而言，这些观察结果提示了超越传统XO抑制的心血管事件预防替代治疗轴，强调了重新定义尿酸盐管理策略的必要性，包括针对无症状高尿酸血症的策略。
**高尿酸血症与心血管事件：来自亚洲和西方人群的流行病学证据**
高尿酸血症的流行病学特征及其与心血管事件的关联在不同地区或种族人群中存在差异。值得注意的是，亚洲和西方人群在饮食模式、生活方式行为、遗传背景、合并症分布、医疗体系和临床实践模式上有所不同。因此，高尿酸血症的患病率、其临床意义及其对心血管结局的贡献在这些地区各不相同。明确考虑这种区域异质性的流行病学调查对于准确描绘尿酸与心血管事件之间的关系以及制定适当的、针对特定人群的治疗策略至关重要。
*亚洲人群的高尿酸血症与心血管风险*：亚洲国家高尿酸血症的患病率稳步上升。据报道，日本约20%至25%的成年男性患有高尿酸血症。高尿酸血症患者常伴有高负荷的心脏代谢合并症，包括高血压、肥胖、糖耐量异常和血脂异常。这些发现证明高尿酸血症与广泛的心血管终末器官损伤密切相关，如动脉粥样硬化、卒中、缺血性心脏病和心力衰竭。在包括中国、韩国和台湾在内的其他亚洲地区也观察到了类似趋势，这些地区高尿酸血症和痛风的患病率在近几十年显著增加。这些流行病学变化归因于饮食习惯和生活方式行为的西化，以及遗传易感性。特别是，亚洲人群在尿酸盐转运蛋白相关基因（包括ABCG2）中表现出更高的多态性频率，这使个体易患尿酸盐排泄不足表型。因此，主要由肾脏尿酸盐排泄受损驱动的高尿酸血症在亚洲人群中比在西方人群中更为普遍。根据日本和韩国开展的大规模队列研究，高尿酸血症与主要心血管风险因素（包括高血压、糖尿病、血脂异常、代谢综合征、肥胖和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD））密切相关。此外，它还与心血管事件和全因死亡风险增加相关。此外，日本基于人群的队列研究表明，较高的血清尿酸水平与高血压发病风险增加相关，提示高尿酸血症可能既是高血压的伴随状况，也是其促成因素。此外，多个亚洲国家的大型数据库研究表明，即使是无症状高尿酸血症也与未来心血管事件和CKD发病风险显著升高相关。一项针对日本急性心肌梗死患者的大型队列研究确定血清尿酸是心血管死亡率的独立预后决定因素，在较高的尿酸类别中观察到风险逐步增加。在调整传统心血管风险因素和肾功能后，尿酸的预后价值依然存在，支持尿酸可能不仅仅是一种附带现象标志物，而是直接参与疾病发病机制的观点。类似地，日本关于心力衰竭的大型注册研究已证明，高尿酸血症是心力衰竭住院和死亡率的独立预测因子。血清尿酸水平升高也与射血分数保留的心力衰竭患者的不良结局相关。亚洲人群的特点包括老龄化加剧、肥胖患病率高以及高血压负担沉重；因此，尿酸在这些人群中的临床意义可能尤为突出。
*西方人群的高尿酸血症与心血管风险*：包括弗雷明汉心脏研究和国家健康与营养调查在内的大规模流行病学研究已在西方国家调查了血清尿酸水平与心血管风险之间的关系。美国的队列研究表明，随着血清尿酸水平升高，心血管死亡风险逐步增加，且这种关联在调整传统心血管风险因素（如年龄、性别、高血压、糖尿病和血脂异常）后仍然存在。在高血压人群的分析中也观察到类似发现，表明尿酸升高可能作为心血管事件的独立风险因素。主要基于西方研究的荟萃分析显示，在普通人群中，高尿酸血症与心血管和全因死亡风险增加显著相关，但这些关联较为温和。相反，在CKD或糖尿病患者中，报告了尿酸与心血管事件之间更强的关联，提示潜在的合并症可能改变尿酸的临床意义。相反，一些研究报告称，在严格调整传统心血管风险因素和肾功能指标后，尿酸与心血管事件之间的独立关联减弱或消失。在心力衰竭中，血清尿酸升高传统上被视为反映XO活性增加、氧化应激增强和运动能力下降的强有力替代标志物，而非直接因果因素。最近，许多利用遗传变异作为终生尿酸暴露工具的孟德尔随机化研究试图阐明尿酸与心血管疾病之间的因果关系。然而，其结果并不一致。目前，累积的证据不足以最终确定尿酸是心血管事件的直接因果决定因素。尽管如此，应用先进方法，包括多变量孟德尔随机化和中介孟德尔随机化，相比传统的单样本孟德尔随机化分析，能够进行更严格的因果推断。
*无症状高尿酸血症：尿酸轨迹与心血管风险*：最近关注血清尿酸水平时间模式的分析——称为尿酸轨迹——作为无症状高尿酸血症患者心血管风险分层的新框架而受到关注。来自韩国和台湾的大型数据库研究表明，即使没有痛风发作史，与血尿酸正常者相比，无症状高尿酸血症个体的心血管事件和全因死亡风险显著更高。此外，评估长期尿酸轨迹而非单次时间点测量的研究报道，尿酸水平持续升高或呈上升趋势的个体面临未来卒中和冠状动脉疾病的显著增加风险。这些发现强调了持续或进行性尿酸暴露在塑造心血管风险中的必要性。总体而言，新兴证据表明，高尿酸血症应被视为一种长期或累积增加的尿酸盐负荷状态，其在病理生理上与心血管风险相关，而非一种短暂的生化异常。在此背景下，高尿酸血症代表的不仅仅是血清标志物的瞬时快照，而是血管和肾脏组织随时间累积暴露于尿酸，其时间整合可能成为心血管事件风险的关键决定因素。
**病理生理学：尿酸是标志物还是介质？**
已提出多种机制来解释高尿酸血症参与心血管病理生理学，包括氧化应激增加、内皮功能障碍、肾小管损伤以及炎症和免疫反应激活。循环中的尿酸在细胞外区室发挥抗氧化作用，可能占血浆抗氧化能力的很大一部分，与维生素C相当。相反，一旦转运进入细胞，尿酸盐通过激活烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶和损害线粒体功能来促进活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生。因此，内皮细胞中内皮型一氧化氮合酶的表达和活性受到抑制，导致内皮依赖性血管舒张受损——这一现象已在实验动物模型和人类研究中得到证实。正如实验性高尿酸血症模型和痛风性肾病的病理学研究所证明的，高尿酸血症已被证明通过尿酸盐晶体在管腔内沉积诱导肾小管上皮损伤，促进炎症细胞浸润和间质纤维化。这种尿酸盐相关的肾损伤可能从潜在可逆性改变进展为不可逆的CKD。相反，一些荟萃分析提示，使用XO抑制剂的降尿酸治疗可能减缓估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降并减少肾脏事件。这些发现表明，降低血清尿酸可能提供临床上有意义的获益，尤其是在合并早期至中度CKD的高尿酸血症患者中。除了可溶性尿酸盐，MSU晶体被认为是NOD样受体家族含pyrin结构域蛋白3（NOD-like receptor family pyrin domain containing 3，NLRP3）炎症小体的强效激活剂，以及巨噬细胞极化和中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）形成的调节剂。实验研究表明，MSU诱导的NETs和M1极化巨噬细胞在痛风性炎症急性期相互放大NLRP3依赖性白细胞介素（interleukin，IL）-1β的产生，突显了尿酸盐晶体在传播先天免疫介导炎症反应中的核心作用。这些病理生理学见解提示，高尿酸血症不应仅仅被视为与其他心血管风险因素共存的附带现象标志物。相反，尿酸盐可能作为一种介质，特别是在尿酸盐结晶存在的情况下，积极促进影响血管、肾脏和心脏的病理过程。然而，其贡献的程度可能因患者特征、合并症、疾病阶段和尿酸盐负荷模式（持续暴露与累积暴露）而有很大差异。因此，降尿酸治疗可能不会在所有患者群体中带来一致的预后获益。尿酸病理生理学角色的这种异质性可能是导致先前干预试验（如ALL-HEART和FREED）中观察到不一致心血管结局的关键因素。
**血管痛风：血管壁中晶体沉积和炎症的病理生理学概念**
来自流行病学研究和干预试验的关于血清尿酸水平与心血管事件关联的不一致发现，强调了需要将尿酸重新定义，不仅是一种代谢生物标志物，而是通过以组织沉积和炎症为中心的病理生理学框架。在此背景下，越来越多的关注指向血管痛风，它假设MSU晶体沉积在血管壁内并诱导慢性炎症反应。在本综述中，研究人员提出“血管痛风”作为一种病理生理学构建，而非一种独特的临床实体。血管痛风是指MSU晶体沉积在血管壁和/或动脉粥样硬化斑块内的一种状况，在此处它们可能触发先天免疫激活和持续性炎症，特别是通过NLRP3炎症小体和IL-1β信号通路。重要的是，血管痛风不应被解释为一个独立的疾病类别，而应被视为动脉粥样硬化中的一种机制性表型或谱系，特别是在高尿酸血症或痛风患者中。这一概念将晶体沉积生物学与炎症驱动的动脉粥样硬化形成相结合。目前，尚无经过验证的血管痛风诊断标准。然而，一个概念性诊断框架可能包括：1）高尿酸血症的生化评估；2）提示MSU沉积的影像学证据（例如，双能计算机断层扫描）；以及3）炎症激活的标志物。新兴的影像学方法和组织病理学研究可能在未来进一步完善这一框架。重要的是，血管痛风假说在前瞻性干预证据方面在很大程度上仍未得到证实。尽管降尿酸疗法和抗炎干预研究提供了间接支持，但尚无随机临床试验专门检验靶向血管MSU沉积或晶体驱动炎症是否能减少心血管事件。因此，这一概念应被视为假设生成，并需要在未来研究中得到验证。
*DECT可视化的血管内MSU沉积及其临床意义*：传统上，MSU晶体沉积被认为是一种主要局限于外周关节和关节周围组织的病理过程；然而，DECT的临床引入挑战了这一假设。在DECT中，使用两种不同的X射线能谱采集图像，并利用物质特异性能量衰减曲线，从而能够从钙沉积和软组织中光谱区分MSU晶体。DECT的应用范围，虽然最初主要应用于涉及足趾和踝关节的痛风诊断，但最近已扩展到血管区域，包括冠状动脉、主动脉和外周动脉，允许体内评估血管系统内的MSU沉积。对痛风患者的研究表明，通过冠状动脉计算机断层扫描检测到的MSU沉积与动脉粥样硬化斑块共定位，特别是在具有易损斑块形态学特征（如增大的脂质核心和纤维帽变薄）的部位。使用偏振光显微镜和高分辨率光学相干断层扫描对冠状动脉或外周动脉粥样硬化标本进行的详细分析，已在斑块内识别出提示MSU晶体的结构。这些发现常与巨噬细胞浸润和炎症小体活性增强共存，表明存在炎症性斑块微环境。这些观察增加了类似于关节痛风中所见的炎症过程可能在血管系统中持续存在的可能性。与此概念一致，采用DECT评估冠状动脉粥样斑块内MSU沉积的临床研究报告，在可检测到MSU沉积的患者中，主要不良心血管事件的发生率显著更高，提示血管内MSU蓄积不仅仅是偶然的影像学发现，而可能代表一种病理生理学和预后相关的基质。在无症状高尿酸血症且无痛风发作史的患者中，DECT也在关节和肌腱中检测到沉默的MSU晶体沉积。此外，在痛风患者和仅有高尿酸血症的患者中，在冠状动脉粥样硬化斑块内观察到与MSU沉积一致的DECT信号，通常与动脉粥样硬化部位共定位。这些发现挑战了临床无症状即表明无晶体沉积的传统假设，并提示无症状高尿酸血症可能代表血管痛风的亚临床阶段。
*通过痛风的自然史审视血管痛风：NLRP3炎症小体和启动的的核心作用*：痛风性关节炎典型地被理解为一个逐步过程：长期无症状高尿酸血症导致全身尿酸盐池扩大，随后MSU晶体在关节沉积，急性痛风发作的发展，以及通过缓解和复发的循环最终进展为痛风石性痛风和痛风性肾病。当这种自然史外推至血管系统时，存在一个阶段，其中MSU晶体在关节和血管壁内形成沉积，对应于血管痛风。与关节痛风类似，沉积在血管壁内的MSU晶体可能通过NLRP3炎症小体激活先天免疫反应，导致IL-1β产生和血管壁内持续的低度炎症，促进动脉粥样硬化的进展。MSU晶体通过IL-1β产生的两步需求诱导炎症。启动信号通常至少部分由Toll样受体依赖性核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活介导，导致pro-IL-1β和NLRP3表达上调；这一过程也可能由高尿酸血症促进，因为可溶性尿酸盐促进细胞内氧化应激和NF-κB激活，从而增强启动状态。在血管系统中，这种启动可能进一步由衰老、肥胖、CKD和已存在的动脉粥样硬化病变促进。相反，第二信号由MSU晶体摄取触发，并促进NLRP3炎症小体组装和caspase-1激活，导致IL-1β的成熟和释放。重要的是，MSU晶体内化被认为是涉及多种受体和调理素机制的多因素过程，而非单一确定的通路，晶体识别和摄取的确切机制仍不完全清楚。总体而言，这些发现支持一个病理生理学模型，其中无症状高尿酸血症可能作为启动信号，而MSU晶体作为次级触发因素，协同增强IL-1β产生，从而促进血管炎症和动脉粥样硬化。与此模型一致，最近的流行病学研究报道，与达到最佳尿酸盐管理的患者相比，高尿酸血症控制不佳的痛风患者结局更差，强调了无症状高尿酸血症作为血管痛风启动因素的重要性。此外，在患有心血管疾病病史的老年无症状高尿酸血症患者中，使用非布司他治疗与全因死亡率显著降低相关。这些发现表明，当高尿酸血症与老年和已确立的动脉粥样硬化等启动条件共存时，降尿酸治疗可能转化为临床结局的有意义改善。
*动脉粥样硬化中胆固醇晶体与MSU晶体的相互作用*：除MSU晶体外，胆固醇晶体是动脉粥样硬化中炎症的既定驱动因素。胆固醇晶体在动脉粥样硬化斑块中从早期阶段就存在，并且已知可激活NLRP3炎症小体，导致IL-1β产生和下游炎症级联反应。重要的是，新兴证据表明，MSU晶体可能与胆固醇晶体共存于同一斑块环境中。最近一项使用交叉偏振显微光学相干断层扫描的研究表明，在人类冠状动脉斑块中可检测到MSU和胆固醇晶体，并且在痛风患者中两者均增加，且其各自负荷之间存在显著相关性。鉴于它们共享激活先天免疫通路（如NLRP3炎症小体）的能力，MSU晶体可能作为额外或协同刺激，潜在地放大斑块内晶体驱动的炎症。这些观察表明，血管炎症可能由一系列晶体刺激驱动，而非单一主导晶体种类。在此背景下，“血管痛风”的概念应被视为晶体诱导的动脉粥样硬化炎症的延伸，而非取代胆固醇晶体的既定作用。
*从血管痛风的角度重新定义降尿酸治疗的治疗靶点*：血管痛风中降尿酸治疗的基本目标应重新定义，超越仅仅在预定目标范围内实现血清尿酸水平。相反，主要治疗目标应是减少全身MSU晶体沉积，包括血管和肾脏内，并控制由此类晶体负荷驱动的慢性炎症。XO抑制剂通过抑制尿酸盐产生来降低血清尿酸水平；然而，这些药物是否能在短时间内有效溶解血管壁内预先存在的MSU晶体仍不确定。即使血清尿酸水平降至目标范围，在血管微环境中也可能不易建立溶解平衡，并且被巨噬细胞或血管平滑肌细胞内化的MSU晶体可能持续存在。如果这种“残余晶体负荷”继续作为血管壁内的慢性炎症刺激，这一机制可能合理地解释了先前干预试验中观察到的心血管事件减少有限，尽管血清尿酸水平得到有效降低。从这个角度来看，血管痛风范式为重新审视尿酸盐管理中的治疗靶点和策略提供了一个重要的理论框架。
**尿酸与心血管和肾脏结局之间关联的结构决定因素：为何发现不一致？**
大量观察性研究调查了血清尿酸水平与心血管和肾脏结局之间的关联；然而，发现并不一致。值得注意的是，一些研究显示血清尿酸与临床结局之间呈近似线性关系，但另一些研究报告了非线性关联，包括J形或U形关系，乍看之下可能显得矛盾。这些差异不一定反映可重复性缺乏。相反，它们可能源于所研究人群风险概况的结构性差异以及所评估结局的性质。尿酸并非单一维度的有害因素；相反，它是一种多面分子，包含看似对立的病理生理学角色，包括通过XO活性介导的氧化应激反应、进化上保守的能量代谢调节机制、作为血浆区室中主要抗氧化剂的保护作用，以及由MSU晶体驱动的炎症小体激活。因此，在临床表达中占主导地位的尿酸方面可能因基线患者风险、合并症、疾病阶段以及评估的具体结局（如心血管事件、肾脏事件或全因死亡）而有很大差异。
*根据人群风险和结局特征重新解释尿酸与临床结局的关联*：针对普通人群的流行病学研究表明，血清尿酸水平低具有病理学意义的临床情况相对罕见。在此类情况下，血清尿酸主要作为反映XO活性、氧化应激负荷和代谢失调程度的替代标志物。因此，心血管风险随尿酸水平升高而增加的关联倾向于占主导地位，对于急性冠脉综合征和心力衰竭等结局，这种关系通常近似线性，概括为“越高越差”的范式。关于肾脏结局，即使在普通人群队列中，也经常观察到血清尿酸与临床终点之间的J形或U形关联。肾脏是尿酸盐排泄的主要器官；在高尿酸血症条件下，可能通过肾小管炎症和晶体形成诱导肾损伤，而低尿酸血症也可能因损害抗氧化能力和增加肾小管脆弱性而有害。因此，在肾脏背景下，尿酸的过量或不足均可产生不良效应，从而增加非线性关联的可能性。此外，在高风险人群中，包括老年人、CKD患者和已确立心血管疾病的个体，尿酸与临床结局之间的关系与普通人群中的观察结果有显著不同。在这些情况下，低血清尿酸水平可能不代表良性的生理状态；相反，它反映了全身状况，如营养不良、慢性炎症或虚弱，揭示了尿酸谱低端处的风险。因此，尿酸与结局之间的关联偏离线性，更适当地描述为J形或U形曲线。
*临床意义：从单一阈值到器官特异性最佳尿酸目标*：血清尿酸水平与临床结局之间的关系是动态的；因此，仅从观察性数据中得出统一的最佳尿酸目标具有挑战性。尽管如此，许多流行病学研究一致支持以下原则：心血管和肾脏风险随着尿酸盐负荷增加而增加。因此，在持续高尿酸血症的情况下，不能忽视降低血清尿酸水平的干预措施的必要性。相反，对所有患者不加区分地应用“越低越好”的策略并不一定合理。过度降低尿酸盐可能无法转化为预后获益，并可能反映或加剧不良状况，如营养不良和虚弱，尤其是在已确立心血管疾病或CKD的高风险人群中。因此，在尿酸盐管理中，应将血清尿酸降低多少的定量问题重新考虑，基于个体患者特征和器官特异性脆弱性。当前的临床指南将高尿酸血症视为尿酸盐沉积障碍（包括痛风性关节炎和尿酸盐相关性肾病）的病因学基础。它们还指出，当血清尿酸水平超过约7.0 mg/dL时，MSU结晶变得更有可能。相反，在肾性低尿酸血症等情况下，已描述了尿石症和运动性急性肾损伤等并发症，导致建议血清尿酸水平不应过度降低，通常应避免低于约2.0 mg/dL。这些考虑强调在尿酸盐管理中需要认识到上限和下限，并突出了通过器官和疾病特异性干预试验定义最佳尿酸目标的重要性。FREED试验是一项在高风险老年患者中使用非布司他进行的前瞻性随机对照研究，证明肾脏事件显著减少，并提供了一个说明性例子。在随后的亚分析中，达到的血清尿酸水平与肾脏结局之间的关系呈J形模式，在尿酸水平降至约5至6 mg/dL的患者中，新发或加重蛋白尿的发生率最低。值得注意的是，大多数先前的尿酸研究依赖于基线尿酸水平与结局之间的观察性关联；然而，FREED试验的这一亚分析通过直接检查干预后达到的尿酸水平与器官特异性结局之间的关系，提供了重要见解。
**血管痛风中的促尿酸排泄药物：以晶体负荷减少为主要治疗目标**
XO抑制剂可有效降低血清尿酸水平，并广泛用作痛风的一线治疗。降尿酸治疗，包括XO抑制剂，已被充分证实可溶解关节组织中的MSU晶体并减少痛风发作。然而，在血管壁内是否发生类似的晶体溶解仍不得而知。与滑膜组织不同，血管结构在微环境、血流动力学和局部免疫反应方面存在显著差异，这可能影响MSU晶体的形成和清除。因此，降尿酸治疗对血管MSU沉积和晶体驱动血管炎症的潜在影响仍是一个重要的未解问题。迄今为止，XO抑制剂在降尿酸治疗中发挥了核心作用。然而，在亚洲人群，包括日本患者中，尿酸盐排泄不足是高尿酸血症的主要病理生理表型。在此背景下，抑制近端肾小管尿酸盐重吸收的促尿酸排泄药物，特别是SURIs，具有临床相关性。此外，以ABCG2功能降低为代表的肾外尿酸盐排泄受损在亚洲个体中非常普遍。在这一人群中，肾脏和肾外排泄不足并存是高尿酸血症的一个关键病理生理基础。经典的促尿酸排泄药物，如苯溴马隆和丙磺舒，已在临床实践中长期使用。然而，对严重肝毒性的担忧导致苯溴马隆在许多西方国家被撤市或严格限制使用。相比之下，在日本，通过在现实实践中纳入常规肝功能监测，其临床效用得以保留。基于此，具有更高选择性和安全性的新型促尿酸排泄药物，即SURIs，已被开发并越来越多地应用于临床实践。SURIs的临床意义超越了其降低血清尿酸水平的能力。在主要由尿酸盐排泄不足驱动的高尿酸血症中，SURIs可以在相对较低的剂量下实现有效的尿酸盐降低。例如，在日本高尿酸血症患者中，多替诺雷（dotinurad）从低剂量开始即显示出剂量依赖性降尿酸疗效，并在比较试验中证实其非劣效于苯溴马隆。在患有多种合并症和多药治疗的患者中，药物相互作用和耐受性通常限制治疗选择，能够以最小有效剂量达到治疗目标代表着有意义的临床优势。此外，通过增强尿酸盐排泄和减少全身尿酸盐池，促尿酸排泄疗法降低血清尿酸水平，这是MSU晶体形成和持续存在的主要决定因素。在关节痛风方面，持续的降尿酸治疗导致滑液中MSU晶体随时间依赖性消失，支持晶体负荷减少作为核心治疗原则。因此，从血管痛风的角度来看，SURIs的主要目标也应被理解为通过有效降低尿酸盐随时间推移减少血管MSU晶体负荷。除了这一既定的降尿酸原理外，初步实验数据表明，多替诺雷也可能调节炎症信号。在巨噬细胞模型中，多替诺雷已被证明可抑制MSU晶体诱导的NLRP3炎症小体激活，包括caspase-1激活和IL-1β分泌的减少。此外，实验研究提示了与URAT1相关的心脏炎症和代谢应激反应的潜在影响。然而，这些发现仍处于临床前阶段，应视为假设生成。目前，尚无足够的临床证据将此类直接抗炎作用视为SURIs的主要优势。因此，在血管痛风中，SURIs应主要被视为能够减少晶体负荷的降尿酸药物，特别是在具有排泄不足表型的患者中；任何额外的抗炎作用需要进一步验证。
**动脉粥样硬化抗炎试验的启示：对血管痛风的意义**
几项里程碑式的临床试验，包括CANTOS（卡那奴单抗抗炎血栓形成结局研究）、COLCOT和LoDoCo2，已确立了炎症在动脉粥样硬化中的核心作用，并证明靶向炎症通路可减少心血管事件。重要的是，这些试验是在患有冠状动脉疾病的普通人群中进行的，并非专门设计用于研究尿酸相关炎症。尽管如此，这些研究为炎症驱动的动脉粥样硬化提供了重要的机制见解，特别是关于IL-1β信号传导和先天免疫激活等通路。这些通路也与MSU晶体诱导的炎症有关，提示这些试验的经验教训可能对血管痛风的概念具有转化意义。
*动脉粥样硬化炎症假说的证明：来自CANTOS、COLCOT和LoDoCo2的教训*：在CANTOS试验中，对既往心肌梗死患者使用卡那奴单抗（一种IL-1β抑制剂）显著降低了主要不良心血管事件，同时伴有高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）的显著下降，而不影响低密度脂蛋白胆固醇水平。这一发现代表了心血管医学的范式转变，证明了靶向炎症本身，独立于降脂，可以改善动脉粥样硬化疾病患者的结局。类似地，COLCOT和LoDoCo2试验显示，低剂量秋水仙碱分别在近期急性冠脉综合征或慢性冠状动脉疾病患者中显著减少了心血管事件。值得注意的是，秋水仙碱长期以来用于治疗痛风发作，并且是公认的抑制MSU晶体诱导炎症的典型疗法。通过IL-1β抑制和秋水仙碱观察到的心血管获益不应被简单解释为非特异性抗炎作用。相反，来自晶体诱导炎症的见解表明，这些疗法可能影响晶体富集病变的局部炎症行为。在痛风方面，IL-1β是响应MSU晶体驱动的炎症小体激活而释放的关键效应细胞因子，痛风石的炎症活性似乎不仅取决于晶体负荷本身，还取决于局部促炎细胞因子产生与内源性消退机制之间的平衡。最近的研究表明，不稳定或重塑中的痛风石可能代表一种“易激惹”的炎症状态，其中局部IL-1β活性有助于反复发作；在此背景下，IL-1β阻断可能通过中断这种细胞因子驱动的放大环路来稳定晶体沉积。类似地，秋水仙碱可能不仅通过广泛抑制白细胞运输，还通过调节晶体诱导的炎症微环境来发挥保护作用。实验研究表明，秋水仙碱抑制NET形成，减少IL-1β产生，并改变MSU晶体沉积和痛风石的炎症特性，部分通过影响F-肌动蛋白动力学。这些发现提出了一种可能性，即秋水仙碱的心血管获益至少可以在概念上涉及动脉粥样硬化斑块内晶体驱动炎症活性的稳定化，尽管这在人类血管组织中仍未得到证实。因此，CANTOS、COLCOT和LoDoCo2与血管痛风的相关性不在于它们直接研究尿酸相关疾病，而在于它们证明了局部先天免疫和以IL-1β为中心的炎症通路是动脉粥样硬化疾病中可行的治疗靶点。
*降尿酸治疗的局限性：来自FREED亚分析未能实现炎症控制的教训*：在FREED试验的一项亚分析中，提示炎症未得到充分控制的证据为降尿酸治疗为何不一定转化为心血管事件减少提供了重要见解。在该分析中，非布司他显著降低了血清尿酸水平；然而，治疗组和非治疗组之间的hsCRP没有差异，并且未观察到尿酸盐降低幅度与hsCRP变化之间的相关性。此外，即使在由hsCRP升高定义的残余炎症风险患者中，非布司他既未降低炎症标志物，也未减少心血管事件。这些观察表明，非布司他介导的尿酸盐降低不一定能减轻血管炎症；换句话说，“降低尿酸”可能不等于“抑制炎症”。因此，未能实现炎症控制的降尿酸治疗在预防心血管事件方面可能具有固有的局限性，这与以CANTOS、COLCOT和LoDoCo2为代表的炎症靶向疗法形成对比。从这个角度来看，先前非布司他试验中缺乏一致的心脏保护作用不应被解释为尿酸作为心血管风险因素不相关的确凿证据。相反，这些发现可能反映了治疗策略未能充分抑制相关的炎症通路。
**无症状高尿酸血症的风险分层与治疗干预时机**
确定无症状高尿酸血症患者启动药物治疗的最佳时机仍然是当代临床实践中一个关键且未解决的问题。西方指南不建议在无症状高尿酸血症且无痛风发作或尿石症等有症状表现的情况下进行常规药物治疗。相反，生活方式干预被强调为管理的基石。相比之下，日本的高尿酸血症和痛风管理指南建议，在血清尿酸水平≥8.0 mg/dL且伴有心血管风险因素或CKD的患者中，在生活方式干预的基础上启动降尿酸治疗。这些不同的建议突显了治疗理念上的显著区域差异。这种差异可能通过以下认识来解释：尿酸不仅是一种代谢标志物，而且与高血压、肥胖、胰岛素抵抗和肾功能障碍等多种病理生理状况密切相关。因此，未来心血管风险在无症状高尿酸血症个体中可能并非均匀分布。针对无症状高尿酸血症患者的干预试验表明，尽管成功降低尿酸盐，但心血管事件并未均匀减少，强调了不加区分地对所有此类患者应用药理学干预的策略的局限性。这些观察结果支持一种基于风险的方法，即根据预期心血管风险对患者进行分层，以优化干预的时机和强度，而非依赖单一的尿酸阈值。当血管痛风的概念应用于临床时，无症状高尿酸血症应被视为一个风险表型谱，需要分阶段和量身定制的治疗策略，而非一个同质实体。首先，在长期持续性高尿酸血症患者中，一个合理的方法包括将降尿酸治疗作为基础干预，同时优化全面的风险管理——包括血压控制、代谢调节和肾功能保护。其次，越来越多的证据表明，DECT可以可视化冠状动脉和主动脉内的MSU沉积，并且确证性的病理学报告支持这些发现。因此，具有可证明的血管MSU沉积的患者可能具有更高的心血管风险表型。如果这些沉积是可逆的，可以设想一种策略，旨在长期维持较低的尿酸目标以促进晶体减负，并通过影像学生物标志物进行监测。第三，在炎症标志物（如hsCRP或IL-6）持续升高的患者中，针对炎症通路的辅助干预——超越单纯降尿酸——可能有助于减少心血管事件。这一概念为评估在痛风和高尿酸血症相关的慢性炎症环境中联合降尿酸和抗炎治疗的策略提供了理论基础。额外的流行病学证据支持痛风相关炎症的系统性相关性。英国一项回顾性队列研究报告，在痛风发作后的0至60天和61至120天期间，患者发生心血管事件（包括急性心肌梗死和卒中）的风险增加，调整后的比值比分别为1.93和1.57。这些发现表明，痛风发作不应仅被视为局部关节事件，而应视为时间依赖性的全身性炎症触发因素，可诱发心血管事件。因此，通过适当的高尿酸血症管理预防痛风发作可能是减轻心血管风险的额外途径。血管痛风概念的有效临床实施需要将无症状高尿酸血症明确分层为不同的风险类别，包括：1）长期持续性高尿酸血症；2）以DECT可检测到的血管MSU沉积为特征的表型；以及3）具有持续性低度炎症的表型。需要前瞻性研究，纳入量身定制的尿酸目标、治疗持续时间以及辅助疗法（如强化风险因素控制或抗炎干预），以确定此类分层策略能否减少心血管事件。这种精准导向的方法可以通过验证替代终点（包括影像学标志物和炎症生物标志物）来支持。
**结论：将尿酸从数值标志物重新定义为沉积和炎症驱动的血管风险**
流行病学研究始终证明血清尿酸水平与心血管事件之间存在关联；然而，降尿酸治疗的干预试验并未一致显示在减少冠状动脉事件方面的明确获益。这种差异无法仅通过将尿酸视为单纯血清生物标志物的传统观点完全解释。尿酸是一种多面分子，其作用超越单纯的可溶性代谢指标。通过晶体沉积和随之而来的炎症反应，尿酸盐可以影响血管功能和动脉粥样硬化的病理生理学。血管痛风提供了一个框架，将尿酸相关疾病重新定义为不仅仅是关节疾病或代谢异常，而是以血管壁内沉积和炎症为中心的血管风险状况。值得注意的是，一致的流行病学观察是，在痛风发作后相对较早的时期内，心肌梗死和卒中的风险短暂增加。痛风发作，被比作导致心血管事件的“导火索”，代表一个导火索已被点燃的状态，在“爆炸”——即心血管事件发生——之前只留下一个短暂的时间窗口。因此，在此阶段进行有效干预的机会固有地有限。从这个角度来看
