REPRIEVE试验中炎症、心脏及脂质相关生物标志物与残余主要不良心血管事件风险的关系

《JACC: Advances》：Inflammatory, Cardiac, and Lipid-Related Biomarkers in Relation to Residual MACE Risk in the REPRIEVE Trial

　　

背景
尽管他汀治疗在HIV感染者中成功预防了心血管疾病（CVD），残余主要不良心血管事件（MACE）风险仍然持续存在。识别与残余心血管风险相关的关键生物标志物，对HIV感染者（PWH）至关重要。

目的
当前分析的目的在于，在REPRIEVE全球心血管一级预防试验中，针对接受当代抗逆转录病毒治疗（ART）的HIV感染者，评估免疫、炎症、心脏及脂质相关生物标志物在残余风险分析中的关联。

方法
研究人员采用Cox模型评估基线炎症、心脏及脂质相关生物标志物与新发MACE之间的关系，并对随机分配的他汀治疗及动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险进行校正。同时评估生物标志物的人群归因分值（PAFs）。

结果
在7,769名REPRIEVE受试者中，7,005例（90%）具有可用的基线生物标志物数据，中位随访时间为5.6年。相当高比例的受试者存在炎症标志物升高［高敏C反应蛋白（hs-CRP）>3 mg/L，占49%；白细胞介素-6（IL-6）≥3.3 pg/mL，占33%］以及心脏标志物升高［高敏肌钙蛋白（hs-cTnT）≥6 ng/L，占35%；N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）≥50 pg/mL，占33%］。炎症生物标志物与心脏或脂质生物标志物［载脂蛋白B-100（ApoB-100）、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）及脂蛋白（a）［Lp(a)］］之间仅呈最小程度相关。各单项生物标志物在经PCE和他汀随机分组校正后的分析中均与MACE相关，其中IL-6和高敏肌钙蛋白的风险比（HR）最大：比较最高水平与最低水平时，IL-6的HR为2.2（95% CI：1.3-3.9），高敏肌钙蛋白的HR为2.2（95% CI：1.2-4.1）。人群归因分值最高的是IL-6，为18.6%（95% CI：7.4%-30.5%），其次为hs-CRP，为17.2%（95% CI：1.6%-32.9%）。

结论
在预测CVD风险为低至中等且HIV控制良好的HIV感染者中，持续性炎症、先天免疫激活以及亚临床心脏功能障碍较为常见，并与残余MACE风险密切相关，且具有较大的人群归因分值。［REPRIEVE：评估匹伐他汀（pitavastatin）降低HIV感染成人心血管疾病风险的研究；NCT02344290］

该文发表于《JACC: Advances》，围绕HIV感染者在接受现代抗逆转录病毒治疗（ART）及他汀预防后仍持续存在的残余主要不良心血管事件（MACE）风险展开系统研究。研究背景在于，既往REPRIEVE试验已证实匹伐他汀可使MACE发生风险显著下降，但即便在他汀干预下，仍有相当数量受试者发生心血管事件，提示传统动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险评估并不能充分解释HIV感染者的全部心血管危险负担。现阶段的关键问题在于：在病毒学控制良好、免疫功能相对保留且传统风险评估为低至中等的人群中，究竟哪些炎症、免疫、心脏或脂质通路仍在驱动残余风险。正因如此，开展这项研究具有重要临床与机制学意义，即寻找可解释残余风险的生物标志物，并为他汀之外的联合干预策略提供依据。

研究人员基于REPRIEVE全球一级预防试验，对入组时检测的多类循环生物标志物进行分析，重点考察其与后续MACE发生之间的关系，并同时评估这些标志物是否会修饰匹伐他汀的治疗效应，以及是否能够在传统风险评分基础上提升风险预测能力。总体结果显示，在这类接受ART、HIV控制良好且传统风险不高的人群中，炎症持续激活、先天免疫异常活化以及亚临床心脏损伤或应激状态较为常见，且与未来MACE发生密切相关。其中，白细胞介素-6（IL-6）和高敏C反应蛋白（hs-CRP）所代表的炎症通路，以及高敏肌钙蛋白（hs-cTnT）和N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）所代表的亚临床心脏功能异常，对残余MACE风险具有较强解释力。研究提示，在HIV感染者中，单纯他汀治疗虽有效，但可能不足以覆盖全部致病机制；针对炎症及亚临床心脏功能障碍的附加干预，可能具有进一步降低MACE风险的潜力。

本研究主要采用以下关键技术方法：依托REPRIEVE全球随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验队列，纳入7,005例具有基线生物标志物数据的HIV感染者；在试验入组时集中检测炎症、心脏及脂质相关标志物；以Cox比例风险模型分析基线标志物与首次MACE发生时间的关系，并校正随机他汀分组及PCE风险评分；通过Spearman相关分析评价标志物间相关性，通过样条函数探索连续标志物与风险的函数形式，通过人群归因分值（PAF）估计各标志物对总体事件负担的贡献，并进一步用C统计量和时间依赖性受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估其增益预测价值。

在研究结果部分，论文首先报告了“Baseline characteristics and study follow-up”。研究纳入7,769名REPRIEVE受试者中的7,005人，约占90%，其中位随访时间为5.6年。该分析人群与全试验总体人口学及HIV疾病控制情况相似，中位CD4⁺ T细胞计数为629个细胞/mm³，98%的受试者HIV-1 RNA低于400 copies/mL，说明该研究主要反映了接受稳定ART且病毒学抑制良好的当代HIV感染者的残余心血管风险图谱。

在“Characterization of biomarker levels”部分，研究人员发现，基线时炎症和心脏标志物升高十分常见。hs-CRP >3 mg/L者占49%，IL-6 ≥3.3 pg/mL者占33%；hs-cTnT ≥6 ng/L者占35%，NT-proBNP ≥50 pg/mL者占33%。相比之下，脂质相关标志物异常比例较低，包括ApoB-100 ≥130 mg/dL占16%，oxLDL ≥70 U/L占25%，Lp(a) ≥50 mg/dL占22%。相关性分析显示，各标志物之间总体相关性较弱，仅IL-6与hs-CRP相关性较明显，ApoB-100与oxLDL相关性较明显。这一结果提示，炎症、心脏损伤/应激与脂质代谢异常可能代表相对独立的病理生物学通路，而非同一过程的重复测量。

在“Modification of pitavastatin effect on MACE by pretreatment biomarker levels”部分，研究人员检验了基线生物标志物水平是否会影响匹伐他汀降低MACE的效果。在具有完整标志物数据的7,005名受试者中，共有186例发生确证MACE。总体上，匹伐他汀使MACE风险下降34%。分层分析并未发现明确的治疗效应修饰，即不同标志物水平下匹伐他汀总体获益方向一致。尽管在较高hs-cTnT水平人群中观察到更大的绝对风险下降趋势，但交互作用未达到显著水平。该结果表明，这些基线标志物更多反映的是残余风险分层，而非明确决定他汀是否有效。

在“Relationship of biomarkers to MACE”部分，研究显示除脂蛋白相关磷脂酶A₂（Lp-PLA₂）活性外，其余预设阈值定义的标志物均与新发MACE相关。在未校正PCE的模型及校正PCE后模型中，IL-6与hs-cTnT表现出最大的风险效应。连续变量样条分析进一步表明，多数标志物与MACE风险之间并非严格线性关系，而是在特定阈值附近出现风险升高，这与既有临床阈值相一致。因此，研究人员据此将相关标志物按临床阈值划分为升高与未升高，并纳入多变量模型。全模型显示，IL-6升高与MACE风险增加的关系最强，即使同时校正他汀治疗、传统风险因素以及其他标志物后，其风险仍接近翻倍，提示先天免疫激活在HIV感染者残余心血管风险中具有核心作用。

在PAF分析中，IL-6和hs-CRP贡献最大，分别为18.6%和17.2%；随后是NT-proBNP和hs-cTnT，分别为13.9%和13.4%。这一结果的意义在于，PAF不仅考虑危险程度，还纳入人群中该异常状态的流行程度，因此更能反映其对总体事件负担的潜在贡献。研究据此指出，炎症通路，尤其是IL-6相关通路，在群体层面可能解释相当比例的残余MACE风险。

在“Model performance evaluation”部分，研究人员评估了这些生物标志物是否能提升传统风险评估的预测性能。结果显示，在以PCE评分和随机治疗分组为基础模型时，加入单个标志物可使MACE预测能力小幅提高；而将全部相关标志物纳入后，C统计量和5年AUC均提高至0.75，优于基础模型。进一步分析显示，仅纳入炎症和心脏标志物即可获得接近全模型的预测效果，而由hs-CRP与hs-cTnT组成的简化模型也能产生一定增益。这提示在临床可及性较高的检测项目中，炎症和心脏损伤标志物可能最具实际应用前景。

在“Effect of cardiac and inflammatory biomarker interactions on MACE”部分，研究进行了探索性分析。结果发现，两项心脏标志物即NT-proBNP与hs-cTnT同时升高时，MACE风险显著高于两者均正常者，而仅单项升高时风险并不突出，提示亚临床心脏应激与损伤并存可能对应更高危险状态。炎症标志物方面，hs-CRP和IL-6任一升高均与风险增加相关，两者同时升高时风险更高，但未见明确交互作用。进一步地，当炎症和心脏标志物均出现异常时，MACE风险进一步升高，反映多通路异常叠加可能标志着最脆弱的高危亚群。

在“Supplementary and subgroup analyses”部分，研究人员采用硬终点MACE进行重复分析，结果与主要分析一致；采用PCE各组成因素代替总分校正、或以PREVENT评分代替PCE校正后，结论也基本一致。对于PCE <5%的低传统风险亚组，生物标志物与MACE的关系总体方向与主分析相同，并提示hs-cTnT在低风险人群中的作用可能更突出。该发现提示，即使在传统风险评分较低的HIV感染者中，亚临床心脏损伤仍可能识别出额外高危个体。

讨论部分指出，本研究最重要的贡献在于明确了HIV感染者在接受ART和他汀后仍存在显著炎症残余风险和亚临床心脏功能异常风险。hs-CRP与IL-6的升高在本研究人群中十分常见，且与未来MACE独立相关，其中IL-6的作用尤为突出，支持先天免疫激活在HIV相关心血管病中的关键地位。另一方面，hs-cTnT和NT-proBNP与MACE的关系则提示，在无症状、无已知心血管病的HIV感染者中，亚临床心肌损伤和心脏应激已普遍存在，并且具有预后意义。脂质相关标志物ApoB-100、oxLDL和Lp(a)同样与风险增加独立相关，说明即使在LDL水平仅中度升高的人群中，脂质异常仍然参与剩余风险形成。文章同时强调，这些标志物有望改进风险预测，并为未来设计联合治疗策略提供靶点，例如在他汀基础上进一步干预炎症通路或识别并处理亚临床心脏功能障碍。

研究结论可译为：先天免疫激活和炎症增加，以及亚临床心脏功能障碍，是接受他汀治疗的HIV感染者残余MACE风险的重要构成因素。针对这些通路的治疗策略，可能有助于与他汀治疗联合应用，以在HIV感染者中实现更优化的MACE风险降低。代表这些通路的生物标志物，可能有助于识别MACE高风险的HIV感染者。