《JMIR Research Protocols》：Cost-Effectiveness Analysis of Age-Specific N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Thresholds for Heart Failure Diagnosis in China: Protocol for a Markov Model–Based Study
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背景：心力衰竭（HF）在中国带来了沉重的临床和经济负担。尽管N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）广泛应用于HF的诊断流程，但传统的阈值主要源自西方人群，可能不完全适用于中国成年人。目的：本研究旨在评估在中国，探索性年龄特异性NT-proBNP阈值策略与传统
背景：心力衰竭（HF）在中国带来了沉重的临床和经济负担。尽管N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）广泛应用于HF的诊断流程，但传统的阈值主要源自西方人群，可能不完全适用于中国成年人。目的：本研究旨在评估在中国，探索性年龄特异性NT-proBNP阈值策略与传统通用阈值策略相比，用于HF诊断的成本-效果。方法：研究人员开发了一种混合决策分析模型，将初始诊断决策树与长期Markov状态转换路径相连接。目标人群包括年龄≥45岁、有HF疑似症状并接受进一步临床诊断评估的成年人。研究采用了中国健康与养老追踪研究（CHARLS）来构建基线人口统计学和合并症结构。比较了两种诊断策略：（1）探索性年龄特异性NT-proBNP策略，使用<65岁人群100 ng/L、≥65岁人群248 ng/L的阈值；（2）传统阈值策略，使用125 ng/L作为对照临界值。分析从中国医疗保健系统的角度进行。主要结局指标包括直接医疗费用、质量调整生命年（QALYs）和增量成本-效果比（ICERs）。基础案例分析采用10年的时间范围，成本和健康结局均以每年5%的比率进行贴现。参数的不确定性将通过确定性敏感性分析、包含5000次蒙特卡洛模拟的概率敏感性分析以及情景分析进行评估。结果：本研究于2025年1月获得资助。模型构建已完成，参数收集、校准和验证正在进行中。最终的卫生经济学评价预计将在特定项目的中国数据可用后完成。计划的产出包括总成本、质量调整生命年、增量成本-效果比、诊断分类结局以及成本-效果可接受性结果。结论：本协议将评估在中国医疗环境中，年龄特异性NT-proBNP阈值是否能提供优于传统通用阈值策略的经济或临床优势。研究结果旨在为未来的诊断政策提供信息，同时明确承认围绕探索性年龄特异性阈值及其他结构性假设的不确定性。
研究背景与意义
心力衰竭（Heart Failure, HF）是中国日益严峻的重大公共卫生问题。受人口老龄化进程加速及中老年人群心血管危险因素患病率上升的驱动，2023年中国HF患病人数估计约为1430万，较1990年大幅增加。HF不仅伴随极高的死亡和再住院风险导致预后不良，还造成了巨大的医疗资源消耗与经济负担，据估算2025至2035年间HF累积经济负担将高达10011亿美元。N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）作为反映心肌壁应力的生物标志物，是HF诊断与管理的重要实验室指标。然而，目前国内应用的参考区间和判定阈值仍深受厂商推荐值和实验室实践的影响，而非基于中国人群的前瞻性验证研究。现有证据表明，中国成年人群中NT-proBNP浓度存在显著的年龄相关性变异，常用的通用临界值125 ng/L可能未能充分反映中国成人的种族和生理差异。因此，亟需评估年龄特异性阈值是否能优化诊断精度与医疗资源利用。该研究方案拟通过构建经济学评价模型，探讨探索性年龄特异性NT-proBNP阈值策略在中国医疗环境下的应用价值，研究成果有望为未来HF诊断政策的制定提供关键循证依据。本文发表于《JMIR Research Protocols》期刊。
关键技术方法概述
为实现上述研究目标，研究人员设计了一项基于混合决策分析模型的卫生经济学评价。研究构建了由短期诊断决策树与长期Markov状态转换路径组成的模型框架。目标人群设定为年龄≥45岁且有HF疑似症状的成年患者，其基线人口统计学特征及合并症结构参考了中国健康与养老追踪研究（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）数据，并结合中国HF注册研究及已发表文献进行校准。模型对比了两种诊断策略：探索性年龄特异性NT-proBNP策略（<65岁采用100 ng/L，≥65岁采用248 ng/L）与传统通用阈值策略（125 ng/L）。分析从中国医疗保健系统角度出发，主要观察指标为直接医疗费用、质量调整生命年（Quality-Adjusted Life-Years, QALYs）及增量成本-效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio, ICER）。基础案例分析设定10年研究时限，成本与健康结局均按每年5%贴现。不确定性评估涵盖确定性敏感性分析、5000次蒙特卡洛模拟的概率敏感性分析及多种情景分析。
研究结果
本研究目前处于协议阶段，已于2025年1月获得资助。现阶段模型构建工作已完成，参数收集、校准及验证正在推进中。最终的成本-效果分析预计将在特定项目的中国本土数据完全获取后实施。计划输出的核心成果包括：不同策略下的总成本、QALYs、ICERs、诊断分类结局以及成本-效果可接受性分析结果。
讨论
预期发现
本方案描述的是一项针对诊断策略的卫生经济学评价，而非已确诊HF的治疗比较模型。模型结构旨在将初始诊断分类与下游疾病进展区分开来，从而避免单独夸大NT-proBNP阳性结果的临床严重程度或成本后果。通过将初始决策树与长期状态转换路径相连，该模型能够捕捉正确诊断、延迟诊断、不必要的下游评估、住院和死亡如何转化为不同诊断阈值策略间的成本与QALYs差异。该研究探讨了中国临床和政策相关的现实问题。既往中国参考范围研究表明，NT-proBNP分布存在年龄相关变异，这为评估单一通用阈值是否适合接受HF评估的中国成年人提供了依据。因此，本方案旨在评估探索性年龄特异性阈值策略，同时明确承认这些阈值尚未正式纳入国家指南且仍存在不确定性。本方案的一个主要优势是明确了诊断分类与下游临床和经济后果之间的关联。该框架不仅能评估即时诊断结局，还能评估后期住院、延迟识别、随访管理和健康相关生活质量。此外，方案还结合了多种不确定性分析方法，包括确定性敏感性分析、概率敏感性分析和结构性情景分析。目前部分模型输入参数在方案阶段仍为暂定数据，待特定项目中国数据成熟后将进行更新。
局限性
本研究中评估的年龄特异性NT-proBNP阈值是基于既往中国健康成年人的年龄相关参考范围研究得出的，因此应解释为探索性、文献依据的操作阈值，而非正式指南认可的诊断截断值。其在有症状的HF疑似成人中的外部有效性仍不确定，需要在专门的中国诊断队列中进行进一步前瞻性验证。该模型未明确表征基于严重程度的HF状态，而是捕捉了已诊断稳定HF、HF住院、院后HF、未诊断HF和死亡的平均下游进展。这种简约结构是因为主要目标是评估疑似HF患者的诊断策略，但该简化方法未能完全捕捉HF内部的严重程度异质性。若干模型输入在当前阶段仍为暂定数据，最终的成本-效果结果将取决于后续关键诊断、流行病学和成本输入的更新。基础案例模型未明确模拟超声心动图加专科临床评估后的残余错误分类，这可能低估了下游评估后残余诊断不确定性的后果，其影响将在情景分析中检验。假阴性（FN）路径采用可变后续识别而非固定重就诊时间表，这意味着部分下游转换参数依赖于临床合理假设。非HF路径被建模为加权复合有症状路径而非单独的疾病特异性路径，因此该分支中的估计值应解释为无HF代表性有症状比较人群的平均值。基础案例分析采用医疗系统角度且未包括实施成本或更广泛的社会成本，因此可能未完全捕捉引入新诊断策略的更广泛经济影响。基础案例模型使用10年时间范围而非终身范围，虽然减少了长期外推的不确定性，但可能未完全捕捉患者剩余生命周期内的所有下游获益或损害，为此计划开展终身范围情景分析。
结论
通过将诊断分类与下游临床进展和医疗成本联系起来，本方案提供了一个透明框架，用于评估探索性年龄特异性NT-proBNP阈值在中国是否可能提供优于传统通用阈值策略的临床或经济优势。最终分析旨在为未来的研究和政策提供信息，同时明确承认围绕探索性阈值选择、暂定模型输入和其他结构性假设的不确定性。
