《Behavioural Neurology》：Exploring Hemispheric Vulnerability in Crossed Cerebellar Diaschisis: A Systematic Review and Meta-Analysis
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背景：小脑日益被公认为运动、认知和情感功能的中枢。交叉性小脑神经功能联系不能（CCD）是指幕上病变对侧小脑活动或代谢降低，并与功能缺陷相关。半球受累的分布可能反映病变侧化，并对其潜在的临床相关性研究具有意义。
方法：根据PRISMA指南，在PubMed和E
背景：小脑日益被公认为运动、认知和情感功能的中枢。交叉性小脑神经功能联系不能（CCD）是指幕上病变对侧小脑活动或代谢降低，并与功能缺陷相关。半球受累的分布可能反映病变侧化，并对其潜在的临床相关性研究具有意义。
方法：根据PRISMA指南，在PubMed和EBSCO中使用检索词“(cerebellar diaschisis) AND ((hemisphere) OR (lateralization))”进行系统检索。纳入通过神经影像学评估CCD患者的原始研究。研究人员采用随机效应比例荟萃分析来估计左侧小脑CCD的合并比例，以左侧作为CCD半球侧化二元分类的参考类别。研究特定比例计算为左侧病例数除以总CCD病例数。应用了逆方差加权的logit转换（PLOGIT）。使用Cochran‘s Q、I2和τ2（Paule–Mandel）评估研究间异质性；通过漏斗图和Egger回归检验评估发表偏倚。
结果：荟萃分析纳入17项研究，共328例患者。左侧CCD的合并比例为0.45（95% CI: 0.39–0.51）。统计异质性较低，但由于不精确性，不能排除中等异质性（Q(16) = 15.99, p = 0.45; I2 = 0.0%, 95% CI: 0.0%–51.1%）。总共328例CCD病例中有142例为左侧。Egger回归检验未检测到统计学显著的漏斗图不对称（t(15) = ?2.05, p = 0.059），但小样本量限制了统计效能。
结论：本荟萃分析未发现CCD在小脑半球之间具有优先分布的证据。存在中等的研究变异。CCD仍是一个有趣的研究领域，但大多数现有研究规模较小且异质性较大。需要进一步有充分效力的研究来阐明潜在的半球模式及其临床相关性。
论文主体部分总结如下：
**1. 引言**
小脑传统上被视为主要参与运动协调和平衡的结构，但近年来这一观点已被根本性修正。来自临床神经病学、神经影像学和病变研究的证据表明，小脑是分布式脑网络的重要组成部分，支持一系列非运动功能，包括执行控制、表现监测、情感调节、工作记忆和语言处理。小脑功能障碍可导致远超经典运动症状的广泛认知和行为后果。这种扩展的功能储备以广泛的脑-小脑连接为基础。通过皮质-脑桥-小脑和小脑-丘脑-皮质通路与大脑皮质大部分区域形成闭合回路，使小脑能够影响多个认知和情感领域的皮质处理。这些网络特性为交叉性小脑神经功能联系不能（CCD）等临床现象提供了机制基础。近期研究还强调CCD遵循高度特异性的地形模式，特定皮质区域优先影响对应的小脑区域，反映了脑-小脑回路的精确组织。CCD定义为局灶性幕上病变后小脑活动或代谢的降低。它在缺血性或出血性卒中后研究最为广泛，但也可能发生在影响大脑皮质的其他病理改变中。功能上，CCD表现为幕上病变对侧小脑灌注、代谢或神经元活动降低，在慢性阶段可能演变为结构性萎缩，与持续性运动或认知缺陷相关。此外，特定病变位置（而非总体病变大小）强烈预测小脑变性的模式和程度，强调了皮质-小脑通路靶向性破坏在卒中后结构性变化中的作用。CCD的存在和严重程度与神经功能缺损和功能结局相关，凸显了其临床相关性。虽然CCD本质上是交叉性的，但关于半球不对称性仍存在未解问题：是否有一个小脑半球比另一个更频繁地被报告为受累？解剖学和功能研究表明小脑在多个领域表现出侧化组织。例如，运动功能的小脑-皮质环路由于双交叉通路而主要与运动肢体同侧，而认知和情感环路遵循相似的解剖结构，但表现出更多变和功能上更复杂的侧化模式，反映了对侧皮质网络的专化。这种侧化组织意味着左半球和右半球幕上病变可能与不同的小脑半球CCD分布相关。这为本研究对CCD报告侧化与病变侧关系的描述性综合提供了依据。理解半球不对称性具有临床意义。在神经病学中，病变侧化影响症状谱、恢复轨迹和康复策略。左额叶卒中患者与右半球病变患者相比，即使两者都显示CCD，也可能表现出不同的小脑受累模式和功能损害模式。描述CCD中的半球偏倚可能有助于更好地表征小脑受累模式与侧化脑-小脑网络组织的关系。目前CCD研究受限于小样本量、异质性患者群体和多样的成像模态，阻碍了对半球模式的系统评估。比例荟萃分析提供了一种解决方案，允许整合异质性数据集以定量总结小脑半球间CCD分布的报告模式。本研究旨在提供CCD报告侧化的描述性荟萃分析。任何明显的半球不对称性都应结合CCD的交叉组织以及潜在研究中幕上病变部位的分布进行解释。
**2. 方法**
**2.1 研究检索**
文献检索在PubMed和EBSCO（数据库APA PsycInfo， APA PsycArticles， The Nation Archive， MEDLINE Complete， Psychology and Behavioral Science Collection）中进行，使用检索词“(cerebellar diaschisis) AND ((hemisphere) or (lateralization))”。此外，还进行了引文检索。通过逐步筛选过程确定合格研究，先评估标题和摘要，然后对认为可能相关的文章进行全文审查。纳入荟萃分析的标准为：原始研究，报告所有患者受累小脑半球，采用神经影像学方法，英文撰写。排除标准为：综述和荟萃分析、信件和病例报告、非人类研究、非英文研究。缺失受累小脑半球信息的研究也被排除。在筛选过程中，预指定排除少于5名参与者的研究作为资格标准，以减少孤立病例报告和极小病例系列的影响，这些特别容易产生选择和发表偏倚，并可能产生不稳定的效应估计。没有普遍接受的最小样本量阈值，因此实用地选择此截止值以提高合并分析的稳健性。
**2.2 数据提取**
研究筛选和数据提取由两名研究者根据PRISMA建议独立进行。任何分歧通过共识解决，必要时咨询第三名研究者。对缺失数据未进行插补。从每项纳入研究中提取以下信息：发表年份、研究地点、参与者性别、研究人群平均年龄以及受累小脑半球。
**2.3 统计分析**
统计分析使用macOS版R（Version 4.2.1）在RStudio（Version 2022.07.1 Build 554）中进行。简言之，分析使用了R包meta（Version 5.5–0）、metafor、dmetar（Version 0.0.9000）和tidyverse（Version 1.3.2）。对提取的数据进行统计评估。进行随机效应比例荟萃分析以估计左侧CCD的比例。对于每项研究，左侧CCD的比例计算为左侧病例数除以总CCD病例数。分析使用meta包中的metaprop()函数，该函数专为比例荟萃分析设计。效应估计以合并比例及相应95%置信区间表示。采用随机效应模型下的逆方差方法进行荟萃分析，该方法纳入逆方差加权以适应各研究统计精度的变异。使用Paule-Mandel方法估计研究间方差（τ2）。使用Hartung-Knapp调整计算置信区间，以考虑随机效应估计的不确定性，特别是在纳入研究数量有限的情况下。使用Cochran‘s Q统计量、I2指标和τ2估计评估研究间统计异质性。Q检验用于评估观察效应大小是否与单一总体效应一致。异质性大小根据标准进行解释，其中I2值为25%、50%和75%分别代表低、中、高异质性。数据集不包含来自同一研究的多个样本或子样本。通过漏斗图目视检查和应用meta包中的metabias()函数进行Egger回归检验来评估发表偏倚。此外，作为敏感性分析，使用meta包在随机效应模型下进行剪补法分析，通过插补潜在缺失研究并比较调整后与未调整的合并估计，来评估和调整潜在的漏斗图不对称性。
**3. 结果**
**3.1 研究检索**
使用检索词“(cerebellar diaschisis) AND ((hemisphere) OR (lateralization))”找到了430项研究，其中264项来自PubMed，166项来自EBSCO。155项研究因被识别为重复而被移除。另有172项研究根据预定义的排除标准被排除。完整的识别、筛选、资格评估和最终纳入过程按照PRISMA 2020指南以PRISMA流程图说明。共检索到103篇报告。其中37篇无法获取，剩余66篇进行全文评估。全文评估后，54项研究被排除。数据库检索确定的合格研究作为向前和向后引文追踪的种子研究。引文检索产生了450条额外记录（144条通过向前引文检索，306条通过向后引文检索）。这些记录经过筛选和资格评估后，另有5项研究符合纳入标准。排除的最常见原因是缺少受累小脑半球信息。总共17项研究满足所有纳入标准，纳入本综述和荟萃分析。
**3.2 研究系统综述**
系统综述共纳入17项研究，包含328例患者。单项研究样本量从5到55名参与者不等。研究人群以男性为主，各研究平均年龄约为61岁，报告的平均年龄范围为49.9至73.2岁。总体而言，142例患者出现左侧CCD，186例患者出现右侧CCD。完整概述在表中给出。9项研究在亚洲进行，8项来自欧洲。关于CCD的潜在病因，大多数纳入研究调查了幕上缺血性卒中继发的CCD，最常见涉及大脑中动脉区域。急性期和慢性期缺血性梗死均有代表。较小部分研究检查了幕上脑出血或混合性缺血-出血性病变背景下的CCD。此外，有两项研究专门调查了与幕上胶质瘤相关的CCD，从而将神经功能联系不能概念扩展到血管病因之外。由于缺血性卒中亚组以外的研究数量有限，未按病因、疾病阶段或成像模态进行正式亚组分析。此方法被认为是适当的，因为CCD是幕上破坏的下游现象，在不同病因中定义一致，因此可以比较其独立于潜在疾病机制的侧化发生。
**3.3 荟萃分析**
进行荟萃分析以评估CCD的侧化，纳入17项研究，每项贡献一个独立效应估计（n = 17），共328例患者。左侧CCD的比例为0.45（95% CI: 0.39–0.51），对应328例总病例中的142例左侧病例，其余为右侧CCD。纳入研究间无统计学显著异质性（Q(16) = 15.99, p = 0.45; τ2 = 0; I2 95% CI: 0.0%–51.1%）。虽然点估计表明无研究间变异，但置信上限提示不能完全排除低至中等异质性。单项研究估计在精度上有所变化，但置信区间大部分重叠，支持研究间总体一致性。发表偏倚评估通过17项纳入研究检查左侧与右侧CCD的漏斗图进行。x轴为每项研究的logit转换比例，y轴为标准误，阴影区域表示统计显著性水平（浅蓝色：p < 0.1；灰色：p < 0.05；浅灰色：p < 0.01）。垂直虚线对应总体合并效应。图目视未发现明显不对称性。Egger回归检验证实了这一点，未显示统计学显著的漏斗图不对称性（t(15) = ?2.05, p = 0.059）。加权回归模型估计斜率为?1.22（SE = 0.60），截距为0.33（SE = 0.28）。然而，研究数量少限制了这些方法的敏感性。作为敏感性分析，剪补法提示插补三个可能缺失的研究，得到略微调整的合并估计为0.46（95% CI: 0.38–0.55），而原始估计为0.45（95% CI: 0.39–0.51）。调整后和未调整的结果高度相似，可能支持合并估计的稳健性。
**4. 讨论**
本荟萃分析检验了幕上病变后CCD中小脑半球受累的报告分布。总体而言，CCD始终发生且无系统偏好左侧或右侧小脑半球。这表明，尽管CCD是脑-小脑网络破坏的稳健标志，但半球侧化似乎并未反映在CCD在小脑半球间的报告分布中。尽管小脑及其连接的皮质网络存在解剖和功能侧化，但研究结果表明这种不对称性可能不会表现为CCD中可检测的半球偏倚。然而，由于纳入研究的小样本量、方法学变异和人口统计学特征（主要招募老年人≥50岁和男性参与者），细微效应可能未被检测到。特别是与年龄相关的脑-小脑变化和网络组织中的性别差异可能限制研究结果的泛化性。文献中的一个关键局限性是受累小脑半球记录的不一致性。许多研究报告CCD为二元现象而未指定侧化，限制了检测细微偏倚的能力。这反映了神经科学中更广泛的问题，即忽视半球不对称性可能掩盖有意义的功能和临床差异。尽管CCD侧化通常可通过神经影像学轻易识别，但跨研究的方法学异质性可能在荟萃分析层面掩盖细微的半球偏倚。系统地记录病变侧化和小脑受累对于未来的荟萃分析和机制研究至关重要。CCD仍然是脑-小脑相互作用的有价值标志，改进对半球受累的表征可能有助于更精确地理解临床变异性，尽管从现有数据不能推断出对预后或靶向干预的直接意义。未来研究应优先考虑更大规模、多中心队列、标准化成像方案和纵向设计。纳入运动和认知结局将有助于阐明CCD的功能意义和潜在的半球细微差异。在研究设计中考虑年龄（包括病变发生年龄）和性别可能进一步揭示人口学因素对脑-小脑相互作用的影响，因为早期病变发生与局灶性脑和小脑病变中更差的认知结局相关。总之，CCD发生在幕上大脑病变对侧，无证据表明在小脑半球间存在系统优先分布。标准化报告病变和小脑侧化，以及更大规模、人口学多样化的研究，对于阐明细微半球效应及其潜在临床相关性至关重要。
