《Cancer Reports》：Metronomic Chemotherapy in Ovarian Cancer: Current Scenario and AI-Integrated Future Strategies
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背景：卵巢癌（OC）是一种全球常见的恶性肿瘤，具有高死亡率与显著生物学异质性，大多数病例起源于上皮细胞，表现为浆液性、子宫内膜样或透明细胞亚型。标准管理很大程度上取决于分期，主要包括肿瘤细胞减灭术，随后进行铂类和紫杉烷类化疗，并根据疾病范围和患者因素进行调整。
背景：卵巢癌（OC）是一种全球常见的恶性肿瘤，具有高死亡率与显著生物学异质性，大多数病例起源于上皮细胞，表现为浆液性、子宫内膜样或透明细胞亚型。标准管理很大程度上取决于分期，主要包括肿瘤细胞减灭术，随后进行铂类和紫杉烷类化疗，并根据疾病范围和患者因素进行调整。近期发现：近年来，OC的治疗格局随着维持策略和靶向治疗的引入而演变，特别是通过分子谱分析和生物标志物（如BRCA突变和同源重组缺陷（HRD））的鉴定所推动。这些进展导致了PARP抑制剂和抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的临床整合，作为OC标准治疗策略的一部分，这些药物改善了疾病控制和生存结局，而免疫治疗策略仍主要处于研究阶段，目前仅限于临床环境。节拍化疗（MCT）以持续低剂量化疗药物的给药为特征，已成为传统最大耐受剂量方案的替代方案。MCT通过调节肿瘤微环境、抑制血管生成和增强抗肿瘤免疫应答来发挥持续抗肿瘤作用，同时降低全身毒性，从而解决标准化疗的关键局限性，包括耐药性和累积性不良反应。此外，将人工智能（AI）整合到节拍治疗策略中，为优化药物选择、给药方案和患者分层提供了巨大潜力。AI驱动的工具可促进预测建模、高通量数据分析和个性化治疗计划，最终提高疗效并最小化毒性。结论：本综述总结了OC的当前管理策略，特别强调维持治疗、靶向方法，以及支持MCT和AI赋能方法作为OC治疗潜在未来方向的新兴证据。
1 引言
卵巢癌（OC）是全球最常见的妇科恶性肿瘤，对女性健康构成重大挑战，具有最高死亡率。该疾病包含多种组织学和分子亚型，其中上皮性OC（EOC），特别是浆液性、子宫内膜样和透明细胞癌，占大多数病例。OC的管理日益个体化，基于疾病分期、组织学亚型、分子谱和对既往治疗的反应，但与其他恶性肿瘤（如乳腺癌或非小细胞肺癌）相比，治疗分层仍然相对有限。OC的标准治疗包括肿瘤细胞减灭术，随后进行以铂类为基础的化疗（如卡铂或顺铂），常与紫杉烷类药物联合使用。靶向治疗如贝伐珠单抗（一种抑制血管内皮生长因子（VEGF）介导的血管生成的单克隆抗体）和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂（如奥拉帕利、鲁卡帕利和尼拉帕利）已被加入，后者通过诱导肿瘤细胞中的合成致死性来利用同源重组修复的缺陷。此外，抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（如帕唑帕尼、尼达尼布和索拉非尼）通过抑制包括VEGFR、PDGFR和FGFR在内的多个受体，从而破坏肿瘤血管化和生长，在OC中显示出临床活性。然而，这些药物目前不被视为OC的标准治疗，仅在研究性或特定临床环境中使用。尽管取得了这些进展，当前疗法的临床获益仍受到治疗耐药性、毒性和疾病复发的限制。传统的最大耐受剂量（MTD）化疗在实现初始疾病控制方面有效，但伴随显著的全身毒性、免疫抑制和潜在促血管生成反弹效应，最终导致治疗失败。即使纳入靶向药物和联合方案，治疗强度与长期疾病控制之间仍存在关键差距，尤其是在预处理患者群体中。因此，在复发性及铂类耐药性OC中仍存在显著未满足的需求，这需要更有效且耐受性更好的剂量方案。在此背景下，节拍化疗（MCT）作为一种替代方法出现，由Kerbel和Hanahan首次提出，涉及频繁、持续地给予低剂量化疗药物，而不设长期无药间隔。与常规细胞毒性方法不同，MCT通过靶向肿瘤血管生成、调节免疫应答和影响肿瘤微环境（而非直接杀伤肿瘤细胞）发挥多种抗肿瘤效应，这些机制在OC进展和耐药中起重要作用。通过持续低剂量药物暴露，MCT提供降低的毒性、改善的耐受性、可行性和口服给药的便利性，使其特别适用于复发性或铂类耐药性OC患者，以及低收入和中等收入国家（LMICs）的医疗系统。通过持续抑制血管生成、调节免疫应答、促进肿瘤休眠和重塑基质相互作用，MCT建立了一个动态抗肿瘤环境，增强长期疾病控制，同时最小化对正常组织的附带损伤。这些机制在OC中显示出特别的相关性，其中MCT改善了治疗耐受性，并实现了与抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂和PARP抑制剂的合理联合，尤其是在重度预处理和铂类耐药性环境中。然而，MCT的临床应用受到剂量优化和患者选择方面的挑战，这定义了需要数据驱动的方法（如人工智能（AI））以实现更精准和有效的治疗策略。先进的AI方法，包括机器学习（ML）、深度学习（DL）和基于神经网络的模型，能够分析复杂的多维数据集，包括基因组学、肿瘤微环境特征、药代动力学、毒性谱和临床结局。在MCT中，AI有助于剂量优化、患者分层和治疗反应预测，同时最小化毒性。AI驱动的表型响应建模和高通量计算机模拟筛选能够快速识别协同节拍组合，支持药物再利用，并减少对昂贵且耗时的临床试验的依赖。此外，AI通过整合纵向生物标志物、影像数据和临床监测，实现实时自适应节拍治疗，以动态调整给药方案以应对肿瘤演变和宿主耐受性。基于AI的平台还通过预测不良反应、评估靶向和非靶向效应以及指导长期低剂量治疗决策来提高安全性。总之，AI与MCT的融合代表了一种变革性策略，可解决生物学异质性、改善治疗耐受性、减轻经济负担，并推进OC管理中的精准治疗。
2 MCT与肿瘤微环境重塑
MCT代表了从传统MTD化疗的范式转变，侧重于持续生物压力而非瞬时细胞毒性峰值。传统MTD化疗依赖于间歇性高剂量给药，导致高血浆峰值浓度和急性全身毒性。这些方案需要较长的无药间隔供患者恢复，这可能限制持续的肿瘤控制。相比之下，MCT涉及持续或频繁给予低剂量化疗药物，治疗间隔极短，导致全身毒性降低和耐受性改善。重要的是，这种给药策略通过持续的血管生成抑制作用诱导肿瘤微环境重塑。MCT的主要作用机制是其强效的抗血管生成效应，通过持续给予低剂量化疗药物，选择性地破坏肿瘤驱动的血管形成。与基于单克隆抗体的抗VEGF疗法（直接中和VEGF）不同，MCT更广泛地干扰血管生成过程本身，从而以持续和动态的方式调节肿瘤脉管系统。在细胞水平上，MCT主要靶向肿瘤内皮细胞（TECs）和内皮祖细胞（EPCs），导致抑制肿瘤生长和存活所必需的新血管生成。这是通过诱导内源性抗血管生成因子（如血栓素-1）、抑制促血管生成信号分子和降低循环VEGF水平来介导的。通过损害肿瘤血液供应，MCT间接诱导肿瘤微环境中的缺氧和营养剥夺，导致药物敏感和耐药肿瘤细胞群体的清除。此外，MCT通过多种互补途径抑制血管生成，包括对内皮细胞的直接细胞毒性效应、改变促和抗血管生成生长因子之间的平衡、耗竭循环EPCs以及抑制基质金属蛋白酶（MMPs），后者对细胞外基质重塑和新血管形成至关重要。此外，MCT已被证明通过“化疗开关”概念调节肿瘤相关基质细胞，将肿瘤微环境从促肿瘤生成状态转变为抗肿瘤生成状态。总之，这些效应表明MCT可以通过协调调节肿瘤微环境的血管、代谢和基质成分，成为一种持续的治疗方法。
3 MCT的全身免疫调节效应
除对肿瘤微环境的影响外，MCT还发挥全身免疫调节效应，有助于其整体抗肿瘤疗效。与传统化疗（与免疫抑制相关）相比，节拍剂量已被证明通过多种互补机制增强抗肿瘤免疫应答。MCT的一个关键免疫调节效应是选择性耗竭免疫抑制性调节性T细胞（Tregs），后者在抑制有效抗肿瘤免疫中起关键作用。低剂量环磷酰胺已被证明可减少Treg群体，从而在临床前和临床环境中恢复肿瘤特异性免疫应答。这种减少促进了效应免疫细胞（包括自然杀伤（NK）细胞和细胞毒性T淋巴细胞）的激活，导致免疫介导的肿瘤控制增强。此外，MCT促进树突状细胞的成熟和功能激活，这对于抗原呈递和T细胞激活至关重要。几种常用于节拍方案的药物，如长春碱、紫杉醇和依托泊苷，已被证明可促进树突状细胞分化和功能，从而支持适应性免疫应答。此外，对髓系来源抑制性细胞的调节有助于逆转肿瘤诱导的免疫抑制，强化了这种治疗方法的免疫刺激效应。尽管有这些令人鼓舞的发现，但MCT免疫调节的精确机制仍不完全清楚。在免疫缺陷模型中进行的研究进一步复杂化了免疫相关效应的解释，因为缺乏功能性免疫成分可能低估其全部免疫调节潜力。尽管已报道了持久应答，但由于耐药机制的出现或免疫监视不足，仍可能发生肿瘤复发。总之，这些观察结果表明，免疫系统对MCT疗效的贡献是可变的且依赖于情境。
4 MCT中的肿瘤休眠
肿瘤休眠代表一种由肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫监视之间相互作用调控的动态状态，MCT通过限制癌细胞增殖和维持长期生长控制的能力影响该状态。MCT可诱导细胞衰老并支持免疫介导的肿瘤抑制和肿瘤免疫原性。通过持续抑制血管生成和降低免疫耐受性，MCT创造了有利于肿瘤休眠的条件，这种状态受到免疫监视以及肿瘤细胞增殖与细胞死亡之间平衡的严格调控。肿瘤休眠源于癌细胞与其微环境之间的动态相互作用，可表现为血管生成休眠、以G0-G1细胞周期停滞为特征的细胞休眠，或由持续免疫控制维持的免疫介导休眠。虽然MCT诱导肿瘤休眠的精确机制尚未完全阐明，但新出现的证据表明，其调节血管生成、免疫应答、基质相互作用和癌症干细胞信号传导的能力可能共同促进休眠状态的诱导和维持。最近的研究进一步提出，维持肿瘤休眠（而非完全根除肿瘤）可能代表一种可行的长期治疗策略，特别是在预防复发和延缓治疗耐药性癌症进展方面。
5 MCT的安全性特征
在各种癌症类型中，MCT已在临床试验中广泛研究，通常与更有利的毒性特征相关，相比传统MTD化疗。持续给予低剂量化疗药物可实现持续抗肿瘤效应，同时最小化严重急性毒性的发生。然而，不良反应的类型和严重程度在不同研究中存在差异，表明MCT的安全性特征受特定药物、给药方案、联合策略和患者特征的影响。这些差异强调了系统性毒性评估和个体化治疗计划的重要性。节拍口服环磷酰胺（MOC）是节拍方案中最常用的药物之一，与标准化疗方案相比，始终显示出较低的严重不良事件发生率。尽管如此，仍报告了低级别毒性，包括黏膜炎和血小板减少症，特别是在姑息治疗环境中，表明长期给药可能仍存在临床挑战。其他节拍药物和联合方案也观察到类似的毒性变异性，强调需要仔细选择患者和持续监测。在OC中，MCT已显示出与传统方法相比以较低毒性实现有效疾病控制的潜力。口服环磷酰胺联合贝伐珠单抗在复发性OC中主要与2级毒性相关，不良事件如肝酶升高、白细胞减少、腹泻和疲劳，偶有严重事件报告。观察到了患者反应的变异性，包括严重贫血和非血液学毒性的病例。虽然贝伐珠单抗提供临床获益，但与高血压和罕见的胃肠道并发症相关，需要密切监测。每周托泊替康联合双周贝伐珠单抗也观察到类似的轻中度毒性，但已报告中性粒细胞减少症、高血压和胃肠道不良事件。低剂量口服托泊替康与给药相关挑战有关，常引起贫血和疲劳，以及血液学和非血液学毒性。尽管涉及吉西他滨、铂类药物和贝伐珠单抗的联合方案取得了进展，但严重不良事件如肠穿孔和血液学并发症仍然是关注点。相比之下，贝伐珠单抗联合口服环磷酰胺已显示出临床获益且毒性可控。基于沙利度胺的姑息化疗显示出与标准静脉化疗相当的结果，但CA-125水平适度降低。总体而言，MCT研究中观察到的广泛毒性特征强调了个体化治疗计划的重要性。仔细的剂量优化、适当的患者选择和警惕性监测对于最大化治疗获益同时最小化不良效应至关重要，支持MCT在OC中的安全有效使用。
6 MCT在OC中的临床前模型与治疗策略
OC的临床前研究包括体外和体内方法，共同提供对肿瘤生物学和治疗反应的互补见解。体外研究在阐明OC进展的分子机制方面发挥了重要作用，包括关键信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、JAK/STAT和Wnt/β-catenin）的失调。这些研究促进了靶向治疗策略的发展，包括通路特异性抑制剂和凋亡诱导药物，它们抑制肿瘤生长、侵袭和转移。药物如恩扎妥林和二甲双胍在临床前模型中通过诱导调控性细胞死亡显示出抗肿瘤活性。此外，抗血管生成策略已从体外验证发展为临床应用，VEGF靶向药物如贝伐珠单抗在抑制肿瘤血管生成中发挥关键作用。同样，靶向ErbB家族（包括EGFR和HER2）的受体酪氨酸激酶，使用曲妥珠单抗等药物，扩大了治疗选择。其他方法，包括蛋白酶体抑制、微管靶向药物和针对肿瘤相关标志物如CA125的疗法，进一步说明了体外研究在塑造OC治疗中的广泛影响。尽管取得了这些进展，但体外系统固有地无法复制肿瘤-宿主相互作用、肿瘤微环境和全身治疗反应的复杂性。因此，疾病相关动物模型对于在生理相关背景下验证这些发现以及评估治疗策略的转化潜力至关重要。多项体内研究探索了OC中的节拍和基于组合的方法。Hashimoto等人证明，低剂量节拍口服托泊替康在小鼠卵巢癌模型中产生显著抗肿瘤活性。此外，当与抗血管生成药物帕唑帕尼联合使用时，该方案在治疗小鼠中实现了100%的存活率，表明具有强大的临床转化潜力。在另一项研究中，凡德他尼（一种VEGF和EGFR信号的双重抑制剂）增强了卵巢癌异种移植模型中紫杉醇的抗肿瘤疗效。虽然凡德他尼未显著改变肿瘤血管密度，但它改善了紫杉醇的治疗反应，支持其未来临床试验的考虑。在另一项研究中，ABT-510（一种血栓素-1模拟肽）显示出显著降低上皮性卵巢癌（EOC）中肿瘤负荷、腹水形成和继发性病变发展的能力。ABT-510治疗导致血管重塑、凋亡增加和细胞存活蛋白表达降低，突显其在EOC中的治疗潜力。此外，ABT-510与常规化疗药物顺铂和紫杉醇的联合使用，在OC小鼠模型中改善了药物摄取并促进了肿瘤消退，表明其在增强标准化疗方案中的作用。此外，Reyes等人报告，塞来昔布（一种COX抑制剂）以剂量依赖性方式抑制OC细胞生长和增殖并诱导凋亡。然而，Bijman等人观察到塞来昔布与顺铂之间的拮抗相互作用，与COX-2表达水平无关，表明在考虑OC治疗中这种组合时需要谨慎。总体而言，这些临床前研究突出了OC治疗中有前景的节拍和基于组合的策略，但强调需要进一步研究以确定其临床相关性和治疗获益。
7 基于临床研究的MCT在OC中的方法
MCT已成为OC中一种有前景的治疗策略，特别是在复发性环境中，继传统治疗方法（如铂类化疗、紫杉烷联合方案和靶向治疗包括贝伐珠单抗）广泛应用之后。虽然这些标准方案显示出显著的临床获益，但其长期效用常受累积毒性和最终治疗耐药性发展的限制。在此背景下，MCT旨在通过使用持续低剂量给药和调节肿瘤微环境来提高治疗有效性并降低毒性。虽然常规铂-紫杉烷联合方案和基于贝伐珠单抗的方案在设计上并非严格意义上的节拍，但它们为OC中替代治疗策略的演变提供了重要的临床背景。早期评估贝伐珠单抗单药及联合化疗在复发性OC中的临床研究显示出有意义的抗肿瘤活性，并将VEGF抑制确立为关键治疗方法。2007年，Burger等人进行了一项II期试验，评估贝伐珠单抗单药治疗持续性或复发性EOC或原发性腹膜癌（PPC）患者，其中21%的患者出现临床反应，40.3%的患者达到至少6个月的无进展生存期（PFS），中位PFS和总生存期（OS）分别为4.7个月和17个月，表明作为二线或三线治疗具有有前景的活性。同年，另一项II期研究中，Cannistra等人评估了贝伐珠单抗在铂类耐药性EOC或腹膜浆液性癌（PSC）中的疗效，报告部分缓解率为15.9%，中位PFS为4.4个月，但观察到3-4级不良事件如高血压、蛋白尿和胃肠道穿孔。此外，2014年的AURELIA试验表明，在化疗中加入贝伐珠单抗显著改善了铂类耐药性OC的PFS和客观缓解率（ORR），但未观察到显著OS获益，且高血压、蛋白尿和罕见胃肠道穿孔发生率增加。此外，Richardson等人报告了吉西他滨-铂类-贝伐珠单抗方案在复发性OC中的高缓解率，但观察到肠穿孔等显著毒性。同样，一项III期试验表明，在标准铂类化疗中加入贝伐珠单抗改善了PFS，但高血压增加。同时，在资源有限环境中改良的给药方案（如紫杉醇-铂类方案）以及不适合标准治疗患者的每周紫杉醇或卡铂方案显示出可行性和临床获益，但这些代表剂量密集而非真正的节拍方法。总之，这些方法与MCT存在机制重叠，特别是通过持续抑制肿瘤血管生成和改善治疗耐受性，从而为节拍治疗策略的发展提供了强有力的理由。2007年至2025年间，多项研究评估了不同MCT策略治疗复发性OC。这些研究侧重于MCT在克服复发性疾病治疗挑战中的作用。节拍口服单药环磷酰胺（MOC）成为铂类预处理晚期卵巢癌患者（特别是对高剂量化疗耐受性有限的患者）有效且耐受性良好的治疗选择。环磷酰胺在节拍方案中频繁纳入归因于其适合持续低剂量给药，得益于有利的药代动力学、口服生物利用度和可控的毒性特征。除细胞毒性作用外，它还通过抑制内皮细胞增殖和减少促血管生成因子如VEGF发挥抗血管生成活性。此外，其免疫调节特性，包括选择性耗竭调节性T细胞，有助于增强抗肿瘤免疫应答。这些综合效应支持其作为MCT中骨干药物的作用。此外，包含依托泊苷、环磷酰胺、他莫昔芬、贝伐珠单抗、帕博利珠单抗和托泊替康的联合节拍方案显示出令人鼓舞的缓解率和可接受的毒性特征，使其成为不适合强化静脉化疗患者的合适选择。贝伐珠单抗（一种靶向VEGF的单克隆抗体）和酪氨酸激酶抑制剂（如帕唑帕尼和尼达尼布，抑制VEGFR和PDGFR、FGFR信号）在节拍组合中显示出有意义的临床活性。同时，帕博利珠单抗（一种程序性细胞死亡-1（PD-1）抑制剂）有助于免疫介导的抗肿瘤效应。这些方法突出了MCT中细胞毒性、抗血管生成和免疫调节策略的整合。托泊替康和依托泊苷等细胞毒性药物纳入节拍策略是基于它们与低剂量持续给药的相容性及其互补的作用机制。托泊替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）在复制过程中诱导DNA链断裂，而依托泊苷（一种拓扑异构酶II抑制剂）破坏DNA修复和细胞周期进展，导致增殖肿瘤细胞凋亡。在节拍剂量下，两种药物也可能通过抑制内皮细胞增殖和破坏肿瘤相关血管系统发挥抗血管生成效应。它们明确的药代动力学和低剂量给药可行性进一步支持其在联合方案中的使用。基于这些机制和临床见解，以下部分提供了OC中特定MCT方法的详细概述，包括节拍环磷酰胺单药治疗和节拍联合策略（进一步分为抗血管生成组合、基于免疫治疗的节拍方案和细胞毒性节拍组合）。
7.1 节拍环磷酰胺单药治疗
节拍环磷酰胺是一种烷化剂，通过DNA交联发挥细胞毒性作用，并在低持续剂量下表现出免疫调节和抗血管生成特性，是OC中最早且最广泛研究的方法之一。2007年，Samaritani等人首次报告了低剂量口服环磷酰胺作为姑息治疗在一名年轻晚期铂类耐药性OC且体能状态较差患者中的应用。尽管先前常规化疗失败，该患者通过每日低剂量环磷酰胺获得了令人印象深刻的65个月PFS，且未报告任何不良反应。该研究强调了低剂量口服环磷酰胺作为体能状态有限铂类耐药性患者治疗选择的潜力。后续研究评估了MOC作为单药及联合方案，如表1所示。一项多中心回顾性研究评估了MOC作为重度治疗复发性OC患者的挽救治疗。该研究报告ORR为20.4%，部分患者维持稳定疾病超过6个月。中位PFS为4个月，OS为13个月，毒性极小，表明MOC是一种可行的姑息选择。类似地，在意大利进行的一项真实世界回顾性分析评估了62例铂类预处理晚期卵巢癌患者的单药MOC，显示总缓解率（ORR）为23%，疾病控制率为47%。低级别惰性肿瘤患者反应特别好，且治疗耐受性良好，突显其作为对高剂量方案耐受性差或既往治疗广泛患者姑息选择的潜力。此外，2021年另一项研究调查了接受口服节拍环磷酰胺的复发性OC患者中反应的预测因素。使用联合放射学和CA125标准，32%的患者达到部分缓解，16%病情稳定，52%病情进展。携带BRCA1/2突变的患者与未携带者相比，PFS和OS改善，表明特定亚组可能获益，如表1所示。
7.2 节拍环磷酰胺联合策略
7.2.1 抗血管生成组合
联合策略已被广泛探索以增强治疗疗效。2007年至2010年间的早期研究显示了口服环磷酰胺与贝伐珠单抗（一种靶向VEGF从而抑制肿瘤血管生成的单克隆抗体）联合的令人鼓舞的结果，如表1所示。Chura等人在15例患者中报告了53%的缓解率，包括2例完全缓解和6例部分缓解，中位缓解持续时间为3.9个月，无严重毒性。另一项涉及9例铂类耐药性患者的小型研究显示44%的ORR、33%的6个月PFS和良好的安全性。另一项涉及38例重度预处理复发性OC患者的回顾性研究报告ORR为40.5%，中位PFS为4.5个月，OS为10.7个月，3-4级毒性可控，无治疗相关死亡。另一项联合口服环磷酰胺与贝伐珠单抗治疗复发性卵巢癌和腹膜癌（2014-2020年）的研究显示，36.3%的患者获得临床获益，中位PFS为5.3个月，OS为9.2个月。毒性可控，使该组合适合二线化疗后难以治疗的患者。2013年，Barber等人评估了静脉贝伐珠单抗和口服环磷酰胺联合治疗重度预处理复发性卵巢癌患者的疗效。该方案实现了42.4%的ORR，包括完全和部分缓解，并改善了反应者的PFS和OS。治疗总体耐受性良好，但部分患者因不良事件需要停药。其他组合纳入了抗血管生成和靶向药物，如表1所示。2017年的PACOVAR试验评估了帕唑帕尼（一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，作用于VEGFR、PDGFR和c-KIT通路）联合节拍环磷酰胺治疗16例铂类耐药性复发性OC患者。该方案实现了中位PFS 8.35个月和OS 24.95个月，不良事件包括肝酶升高、白细胞减少、腹泻和疲劳，表明在这一具有挑战性的人群中具有有前景的活性。类似地，印度AIIMS的Kumar等人进行的一项II期随机试验评估了基于帕唑帕尼的口服节拍治疗在75例铂类耐药性或难治性EOC患者中的疗效。该研究比较了两个治疗组：A组（依托泊苷+环磷酰胺）和B组（帕唑帕尼+依托泊苷+环磷酰胺）。B组加入帕唑帕尼导致中位PFS更长（5.1个月对比A组的3.4个月），但口腔黏膜炎和疲劳发生率略高，表明帕唑帕尼的纳入可能代表一种有前景的节拍策略。其他靶向组合已评估但结果不一。尼达尼布（一种三重血管激酶抑制剂，靶向VEGFR、FGFR和PDGFR通路）和塞来昔布（一种具有抗炎和抗血管生成特性的COX-2抑制剂）与环磷酰胺联合评估；然而，这些方案未显示生存结局的显著改善，尽管总体耐受性良好，如表1所示。
7.2.2 免疫治疗组合
基于免疫治疗的方法也显示出有前景的活性。一项II期试验评估了帕博利珠单抗（一种PD-1免疫检查点抑制剂）联合贝伐珠单抗和口服节拍环磷酰胺，显示95%的患者获得临床获益，包括25%的持久反应，毒性可控，如高血压、淋巴细胞减少、疲劳和腹泻，如表1所示。最近，一种包含帕博利珠单抗、贝伐珠单抗和口服节拍环磷酰胺的三联方案在重度预处理铂类耐药性OC患者中显示出临床获益，ORR为21.1%，42.1%的患者观察到总体临床获益，且毒性可控。
7.2.3 细胞毒性组合
其他基于环磷酰胺的方案包括与托泊替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的联合（CyTo方案），显示出适度但具有临床意义的活性，并在选定的患者亚组中改善了结局。在一项涉及72例预处理OC患者的队列中，节拍托泊替康单用或与环磷酰胺联合，中位PFS为3.65个月，而达到生化反应的患者经历了10.7个月的延长PFS。值得注意的是，在超重或肥胖患者中观察到改善的结局，支持在II期试验中进一步评估CyTo方案。类似地，包含依托泊苷（一种拓扑异构酶II抑制剂）、环磷酰胺和他莫昔芬（一种选择性雌激素受体调节剂）的三联口服节拍方案已显示出临床获益，伴有症状改善和可接受的毒性特征。在一项涉及40例复发性或转移性EOC患者的研究中，该方案实现了中位OS 6.5个月和中位PFS 3.7个月。治疗相关毒性包括47.5%的患者出现I/II级黏膜炎，22.5%出现III/IV级黏膜炎，22%出现III/IV级血小板减少症，37.5%的患者需要剂量减少。此外，低剂量环磷酰胺联合或不联合卡培他滨（一种口服氟嘧啶，抑制DNA合成）在复发性OC中显示出临床活性和良好耐受性，包括老年和重度预处理患者。研究报告了7-9个月的中位PFS，即使在铂类难治性患者中，也具有显著的疾病稳定率和症状改善，且高级别毒性最小。在一项小规模前瞻性队列中，铂类耐药性复发性OC患者中，MOC耐受性良好，保持了健康相关生活质量，并在PFS和OS方面显示出适度获益。总之，累积的临床证据表明，节拍环磷酰胺作为单药或与抗血管生成、靶向或免疫治疗药物合理联合，为复发性及铂类耐药性OC患者提供了一种耐受性良好且具有临床意义的治疗选择，特别是对于体能状态较差或不适合强化化疗的患者，如表1所述。
7.3 其他MCT方案
非环磷酰胺节拍方案，特别是基于依托泊苷和托泊替康的方案，也已在OC中探索，如表1所述。Kü?ük?ner等人研究了长期低剂量口服依托泊苷（一种拓扑异构酶II抑制剂，诱导DNA链断裂）作为铂类耐药性EOC的治疗选择。在51例铂类耐药性患者中，17.6%达到部分缓解，25.5%病情稳定。中位PFS为3.9个月，中位OS为16.4个月。37.3%和29.4%的患者分别观察到血液学和胃肠道毒性。该研究得出结论，慢性低剂量口服依托泊苷在铂类耐药性OC患者中总体有效且耐受性良好。基于托泊替康的方法也在一项前瞻性随机II期试验中进行了评估。Downs Jr.等人比较了托泊替康单药与托泊替康联合沙利度胺在69例铂类耐药性复发性EOC女性患者中的疗效。沙利度胺组显示出更高的ORR（47%对比21%）、更长的中位PFS（6个月对比4个月）和改善的中位OS（19个月对比15个月），且毒性特征相似。该研究得出结论，在托泊替康中加入沙利度胺可提高缓解率，值得在更大规模研究中进一步探索。此外，Comander和Cannistra评估了口服维持托泊替康在晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜浆液性癌患者中的应用，这些患者在铂类化疗后达到完全临床缓解。口服托泊替康以递增剂量给药时，因进行性贫血和疲劳耐受性差，大多数患者需要剂量减少，许多患者无法完成计划的六个周期。血液学毒性和腹泻是最常见的不良事件，表明在该患者群体中，所测试的托泊替康剂量和方案不可行。此外，Ramasubbaiah等人评估了索拉非尼联合每周托泊替康在铂类耐药性OC或原发性腹膜癌患者中的疗效。虽然该方案显示出适度疗效，16.7%的部分缓解和46.7%的疾病稳定，但显著的毒性（包括血液学不良事件和疲劳）导致频繁剂量减少，限制了其临床适用性。虽然主要基于环磷酰胺，一些包含依托泊苷的节拍方案也已被探索。在不适合强化静脉化疗的复发性或转移性OC患者中，一种由依托泊苷、环磷酰胺和他莫昔芬组成的三联口服节拍方案显示出临床活性，60%的患者获得疾病控制，包括12.5%的部分缓解和47.5%的疾病稳定。中位PFS和OS分别为3.7个月和6.5个月。治疗相关毒性包括III/IV级黏膜炎和血小板减少症，37.5%的患者需要剂量减少。总之，基于依托泊苷和托泊替康的节拍方案在选定的铂类耐药性OC患者中提供了适度的疾病控制和可控的毒性。然而，其总体临床获益仍然有限，强调需要优化给药策略并在更大规模的前瞻性试验中进一步验证，如表1所述。
8 AI在MCT中的潜在应用
AI，包括ML和DL方法，已通过实现数据驱动决策、提高诊断准确性、预测疾病结局和药物开发迅速改变了现代医学。AI还通过简化复杂的生物过程、优化资源利用、降低临床风险以及最小化成本、人力、时间和伦理问题，扩展到了癌症研究。在OC中，AI驱动的ML和放射组学模型通过整合影像和临床特征，在预测治疗反应、疾病进展和生存结局方面显示出日益增长的临床相关性。例如，Hatamikia等人开发了高级别浆液性卵巢癌化疗反应的预测性和稳健放射组学模型，突出了AI将影像衍生特征与临床参数整合以改善治疗分层的潜力。其他研究也探索了AI辅助的组织病理学分析、肿瘤分割和生物标志物整合预测建模在OC中的应用，进一步支持了AI在精准肿瘤学中的新兴作用。然而，尽管取得了这些进展，AI专门针对OC中MCT的直接应用仍然有限，大多数提出的策略目前是概念性的。现有证据为未来AI整合到MCT中提供了一个有前景的框架，通过分析多维临床和分子数据来支持剂量优化、患者选择和毒性预测。MCT是一种持续低剂量化疗方案，靶向肿瘤血管生成并调节免疫微环境，与传统MTD方案相比毒性降低，由于优化给药方案、患者选择和跨异质性肿瘤（如OC）的联合策略的复杂性，它为与AI整合提供了重要机会。AI可以分析多维数据集，包括肿瘤遗传谱、既往治疗反应、临床参数和实时患者监测，以开发个性化节拍方案的预测模型，最小化毒性同时提高疗效。此外，AI驱动的表型响应面建模允许通过将响应面拟合到药物相互作用和生物标志物值来优化多药组合和给药策略，从而实现快速、患者特异性治疗适应，无需广泛的经验筛选。这些方法可以完善节拍组合，例如环磷酰胺与靶向药物、贝伐珠单抗或免疫治疗药物的组合，通过预测协同相互作用和识别最佳治疗窗口。AI驱动的高通量计算机模拟筛选进一步加速了新型节拍方案的发现，支持药物再利用，预测药物-靶标相互作用，并减少对昂贵且耗时临床试验的依赖。AI还通过整合纵向数据（包括生物标志物、影像和可穿戴设备输出）实现实时自适应治疗，允许根据肿瘤进展和宿主反应动态调整节拍剂量。这种自适应方法可能增强持续疾病控制同时降低毒性，这对于经常接受重度预处理、铂类耐药性或体能状态受损的OC患者尤其关键。AI工具还可以高灵敏度预测不良反应和毒性风险，帮助临床医生在长期低剂量方案中平衡疗效和安全性。此外，AI辅助的多组学分析可以支持生物标志物发现，识别耐药机制，并改善OC中个性化节拍组合治疗策略的患者选择。从药物开发的角度来看，AI驱动平台（表2）整合了分子模拟、AlphaFold、蛋白质结构数据库（PDB）和化学库（ZINC、PubChem、ChEMBL和DrugBank），以预测蛋白质-药物相互作用、建模3D蛋白质构象、评估结合亲和力以及预测靶向和非靶向毒性。自然语言处理（NLP）和基于AI的预测工具（如PISTON）可以预测药物副作用并优化给药方案。AI算法执行的大规模统计分析进一步提高了实验和临床发现的可靠性、可解释性和可重复性，支持更快、更准确的假设检验。AI在基因组学、蛋白质组学、放射组学、临床监测和药理学建模中的整合有助于克服常规疗法的局限性，增强治疗耐受性，并有助于改善临床结局，如图3所示。总之，这些进展强调了AI通过优化给药策略、预测治疗反应、最小化毒性以及实现自适应、患者特异性治疗方法来完善和个性化OC中MCT的潜力。
9 AI辅助策略增强MCT
AI涵盖广泛的计算机工具和算法，越来越多地被探索用于通过优化药物发现、给药策略、毒性预测和治疗个性化来增强MCT。通过整合ML、DL、NLP和定量结构-活性关系（QSAR/QSPR）建模，AI能够分析大型药理学和临床数据集，以支持MCT核心有效低剂量治疗方案的发展。此外，AI驱动的预测平台和药物警戒工具（如PISTON、DeepChem和eToxPred）可以评估不良反应、药代动力学、生物利用度和累积毒性，从而改善长期节拍治疗时间表的安全性评估和合理药物选择，如表2总结。此外，AI启用的基于结构和基于配体的虚拟筛选方法促进了快速识别和优先排序具有有利低剂量活性和适合节拍策略的治疗特征的候选化合物。最近在多种疾病模型和癌症系统中的AI驱动药物发现研究已证明，AI辅助技术有潜力优化治疗选择和药物再利用，这可能适用于MCT。基于AI的QSAR和DL模型，如Cloud 3D-QSAR、PyQSAR、VISAR和MproI-GEN，已显示出在化合物识别、机制分析和通过整合分子、结构和药理学数据优化候选物方面的实用性。这些方法可能支持识别适合持续节拍方案的低剂量药物和协同药物组合。类似地，AI启用平台，包括DeepChem、DeepPurpose、DrugCell和基于ANN/DNN的预测模型，促进了药物反应、分子相互作用和治疗敏感性的评估，从而支持个性化和自适应治疗方法。在OC背景下，
