《The Lancet Global Health》：Genetic testing versus clinical screening for relatives of patients with hypertrophic cardiomyopathy in the Brazilian public health system: a cost-utility analysis
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肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一种常染色体显性遗传性心肌疾病，全球患病率约为0.2%，是年轻个体和运动员发生心源性猝死(sudden cardiac death, SCD)的主要原因。现行指南推荐对一级亲
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肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy, HCM)是一种常染色体显性遗传性心肌疾病，全球患病率约为0.2%，是年轻个体和运动员发生心源性猝死(sudden cardiac death, SCD)的主要原因。现行指南推荐对一级亲属进行定期临床筛查，以实现早期诊断和危险分层。基因检测能够识别高危个体，同时免除基因型阴性亲属的终身随访。然而，该技术目前在巴西公共卫生系统(Sistema único de Saúde, SUS)中尚未普及。本研究旨在评估在巴西开展HCM级联筛查基因检测的成本-效用。研究人员从SUS视角出发进行了成本-效用分析，采用混合决策树和马尔可夫(Markov)模型来预测终生成本和健康产出。输入参数来源于文献并由多学科专家小组验证。基因检测成本通过微观成本核算确定；其他成本则取自巴西国家报销数据库(SIGTAP)。有效性以质量调整生命年(quality-adjusted life-years, QALYs)衡量。通过确定性和概率性分析评估模型的稳健性。研究结果显示，基因检测具有成本-效益优势（增量成本-效果比：每QALY 1411美元），每位亲属额外增加86美元成本可获得0.06个QALYs的增量收益。效用值对成本-效用结果影响最大。在概率分析中，按照巴西每QALY 7421美元的支付意愿阈值，基因检测在99.4%的模拟中具有成本-效益。在包含1000名亲属的基础假设队列中（250名先证者每人携带4名一级亲属），205名（20.5%）基因型阴性亲属被免除了终身随访，使每位受检者的筛查访视减少了18.6%。研究人员得出结论，基因检测是巴西公共卫生系统中HCM级联筛查的一种具有成本-效益的策略。通过免除基因型阴性亲属的终身随访，该技术优化了资源配置，减少了不必要的随访和心理负担，并支持知情家庭计划。这些发现为将基因检测纳入SUS临床实践指南提供了经济学证据基础。
论文解读：巴西公共卫生系统中肥厚型心肌病患者亲属的基因检测与临床筛查比较
研究背景与意义
肥厚型心肌病(HCM)是最常见的遗传性心肌疾病之一，全球患病率约为0.2%，也是导致年轻人和运动员发生心源性猝死的主要原因。目前，国际及巴西国内的临床指南均强烈推荐对HCM患者的一级亲属进行定期的临床筛查，以便早期发现疾病并进行猝死风险分层。然而，单纯的临床筛查要求所有亲属无论遗传风险如何均需接受终身随访，这不仅耗费大量医疗资源，也给未患病亲属带来了长期的焦虑和不确定性。基因检测技术能够通过识别特定的致病变异，精准地将基因型阴性的亲属排除出终身随访名单，从而减轻医疗系统的负担和患者的心理负担。尽管基因检测在澳大利亚和英国等高收入国家已被证实具有良好的成本-效益，但在巴西这样拥有庞大且高度混合人口的中上收入国家，其经济可行性和适用性仍缺乏评估。此外，巴西公共卫生系统(SUS)目前并未常规提供HCM的基因检测服务。鉴于此，研究人员开展了这项针对巴西SUS情境下的成本-效用分析，旨在为政策制定者提供科学的经济学证据，推动基因组医学在资源受限环境下的公平应用。该研究最终发表于《The Lancet Global Health》。
关键技术方法
研究人员采用了混合决策树与马尔可夫(Markov)模型相结合的方法，从SUS的视角对HCM一级亲属的两种筛查策略进行了全生命周期的成本-效用分析。这两种策略分别为：现行的全宇宙临床筛查方案，以及基于基因检测结果的靶向筛查方案。在替代方案中，先证者首先接受全外显子测序(whole-exome sequencing, WES)，若检出致病变异，亲属则接受桑格测序(Sanger sequencing)；基因型阴性者停止随访，阳性者继续监测。模型的输入参数主要来源于已发表的文献和巴西国家报销数据库(SIGTAP)，其中基因检测的实际成本通过微观成本法核算。模型的主要评价指标为增量成本-效果比(incremental cost-effectiveness ratio, ICER)和质量调整生命年(QALYs)。为确保结果的可靠性，研究人员还进行了单因素确定性敏感性分析和包含10,000次蒙特卡洛模拟的概率敏感性分析，并设置了不同年龄段启动筛查和依从性降低的情景分析。
研究结果
1. 基础案例分析结果
在基础案例中，基因检测策略表现出显著的成本-效益优势。相较于传统的临床筛查，基因检测策略虽然使每位亲属的总成本增加了86.73美元，但同时带来了0.061个QALYs的健康收益，计算出的最终ICER为每QALY 1411美元。这一数值远低于巴西设定的每QALY 7421美元的支付意愿阈值，证明了该策略的经济学可行性。
2. 筛查负担与效率提升
除了直接的经济学指标，基因检测还显著降低了医疗系统的随访压力。在以1000名亲属为基础的理论队列中，基因检测成功识别出205名（占比20.5%）基因型阴性亲属并将其从终身随访中豁免。这使得平均每位亲属接受的筛查访视次数从19.4次降至15.8次，总体降幅达到18.6%。这种效率的提升主要得益于对低风险人群的精准分流，即使基因型阳性者的随访频率有所增加，整体的医疗资源消耗依然得到了有效控制。
3. 情景分析与稳健性验证
研究人员进一步探讨了不同现实条件下的模型表现。结果表明，无论是将筛查起始年龄推迟至12岁还是18岁，基因检测依然保持着极佳的成本-效益（ICER分别为1319美元/QALY和1501美元/QALY）。即便考虑到真实世界中约69%的低依从性情景，基因检测的ICER也仅为1316美元/QALY，依然在可接受范围内。在10,000次概率敏感性分析的模拟中，基因检测具有成本-效益的比例高达99.4%，仅有0.6%的迭代结果超过了支付意愿阈值，这充分证实了研究结论的高度稳健性。
4. 敏感性分析的关键驱动因素
通过单因素确定性敏感性分析，研究人员发现“未检测亲属的效用值”是影响ICER波动的最主要因素，其变动范围可导致ICER在722至30,271美元/QALY之间变化，且是唯一在上限超出阈值的参数。尽管如此，其余所有参数的波动均未使ICER超过7421美元/QALY的标准线，进一步印证了基因检测作为主流筛查手段的稳定性。
讨论与结论总结
研究人员在讨论中指出，本研究是首个在中上收入国家开展的HCM基因检测成本-效用分析，填补了该领域的证据空白。研究的核心价值在于证明了基因检测不仅在高收入国家有效，在巴西这样的全民医疗体系中同样能通过优化资源配置实现降本增效。通过免除基因型阴性亲属的终身随访，不仅释放了宝贵的医疗资源，还极大缓解了亲属长期面对未知风险的焦虑感，支持了家庭的生育规划。
尽管结论积极，研究人员也客观指出了实施层面的挑战。巴西高度混合的人口特征意味着其基因组多样性在国际数据库中代表性不足，这可能导致变异致病性分类困难，增加意义不明变异(variants of uncertain significance, VUS)的检出率，从而影响临床实用性。此外，基因检测基础设施和专业遗传咨询人员在地域分布上的不均衡，也可能成为阻碍技术普惠的现实壁垒。未来的政策推广需重点关注建立本土化的变异数据库，并加强偏远地区的医疗能力建设。
综上所述，研究人员得出结论：基因检测是巴西公共卫生系统中HCM级联筛查的一种极具成本-效益的策略。该技术能有效豁免低风险亲属的终身随访，优化医疗资源的分配，减少不必要的后续检查及心理负担，并支持知情家庭规划。这些强有力的经济学证据支持将基因检测正式纳入SUS的临床实践指南中，为资源受限环境下的基因组医学实施提供了坚实的理论支撑。
