《Head & Neck》：Immunotherapeutic Approaches to Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: Current Clinical Practice and Future Directions
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背景：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）常在晚期被诊断，历史上与不良预后相关。免疫检查点抑制（ICI）已改变了治疗格局，在复发、转移性和局部晚期疾病中提供了持久的反应。方法：本综述总结了评估HNSCC免疫治疗策略的关键临床试验，包括PD-1/PD-L1抑制剂、联合
背景：头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）常在晚期被诊断，历史上与不良预后相关。免疫检查点抑制（ICI）已改变了治疗格局，在复发、转移性和局部晚期疾病中提供了持久的反应。方法：本综述总结了评估HNSCC免疫治疗策略的关键临床试验，包括PD-1/PD-L1抑制剂、联合方案以及跨复发/转移性和治愈意向环境的新兴模式，关注疗效、安全性和生物标志物。结果：III期试验已确立帕博利珠单抗（pembrolizumab）和纳武利尤单抗（nivolumab）作为复发或转移性HNSCC的标准治疗，显示出改善的总生存期（OS）和良好的毒性特征。近期研究支持更早地整合免疫治疗，包括新辅助和辅助方法，在无事件生存期（EFS）和无病生存期（DFS）方面有有意义的获益。结论：免疫治疗正在重塑HNSCC的管理。正在进行中的试验、生物标志物改进和新策略有望进一步扩大获益并实现个体化治疗。
主体部分总结如下：
1. 引言
头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一种具有挑战性的恶性肿瘤，常在晚期确诊，历史上预后较差。免疫治疗，尤其是免疫检查点抑制剂（ICI），已彻底改变了HNSCC的治疗格局，为许多患者带来了新的希望。具体而言，PD-1抑制剂（如纳武利尤单抗[nivolumab]和帕博利珠单抗[pembrolizumab]）在复发、转移性和局部晚期疾病中显示出疗效。这些药物通过阻止癌细胞关闭局部免疫反应，使机体自身免疫系统攻击癌症。本文深入总结了近期对临床实践具有重大影响的HNSCC（不包括鼻咽癌）免疫治疗关键临床试验。关于免疫治疗的最佳时机（同步与序贯、新辅助和/或辅助）、预测性生物标志物的作用以及如何将免疫治疗最佳地整合到现有标准治疗模式中，仍存在问题。正在进行的临床前和临床研究将需要解决这些问题。此外，其他形式的免疫治疗，包括肿瘤疫苗、过继免疫治疗和细胞疗法，需要持续的临床研究。
2. 免疫治疗的理论基础
癌症免疫治疗通过证明可以通过恢复内源性抗肿瘤免疫反应而非直接细胞毒性来实现持久的肿瘤控制，重新定义了治疗格局。尽管恶性细胞表达具有潜在免疫原性的新抗原，但肿瘤进展在很大程度上是由肿瘤微环境中的免疫耐受和主动抑制所促成的，这些抑制由调节性免疫细胞、抑制性细胞因子和限制效应T细胞功能的免疫检查点通路介导。肿瘤免疫学的概念性进展已将免疫检查点确立为抗肿瘤免疫的主要调节因子，并揭示其阻断可以逆转T细胞耗竭、重新编程肿瘤-免疫平衡，并产生持久的临床获益。Topalian等人进行了纳武利尤单抗（BMS-936558）的首个I期试验，这是一种阻断T细胞上程序性死亡受体1（PD-1）的全人源单克隆抗体。在296名经过大量预处理的晚期实体瘤患者中，该药物显示出显著的抗肿瘤活性，黑素瘤的客观缓解率（ORR）为28%、肾细胞癌为27%、非小细胞肺癌为18%。大多数反应持久，65%随访至少1年的患者维持了反应。虽然未达到最大耐受剂量，但14%的患者发生了3级或4级治疗相关不良事件，包括3例因肺毒性（肺炎）死亡。此外，初步分析显示肿瘤细胞PD-L1表达与临床反应之间存在强相关性：PD-L1阳性肿瘤患者中有36%达到客观缓解，而PD-L1阴性肿瘤患者无缓解，提示PD-L1表达可能作为治疗获益的预测性生物标志物。PD-1阻断在多种肿瘤类型中的成功为癌症治疗建立了新范式，并推动了对这种方法的进一步研究，以应用于以免疫逃逸为特征的其他恶性肿瘤。在HNSCC中，一种以深度免疫失调和肿瘤及浸润免疫细胞上程序性死亡配体1（PD-L1）频繁表达为特征的疾病，PD-1/PD-L1轴的参与是免疫逃逸的关键机制。这一生物学机制的临床转化已通过多项成功的III期试验得到验证，这些试验表明帕博利珠单抗的PD-1阻断在复发或转移性（R/M）HNSCC患者中产生了有临床意义且持久的反应，包括生物标志物非选择人群，从而确立了免疫检查点抑制作为该疾病系统性治疗的基石。
3. 复发和/或转移性HNSCC中的免疫治疗
3.1 KEYNOTE-012试验是一项早期Ib期多中心研究，评估帕博利珠单抗在R/M HNSCC患者中的疗效。在192名治疗患者中，ORR为18%，部分反应持续超过一年。中位总生存期（OS）为8个月，中位反应持续时间超过50周。帕博利珠单抗总体耐受性良好，3-4级治疗相关不良事件发生率低于10%。重要的是，在HPV阳性和HPV阴性肿瘤中均观察到反应，提示其具有广泛适用性。
3.2 KEYNOTE-040是一项III期试验，比较帕博利珠单抗与标准单药化疗（甲氨蝶呤、多西他赛或西妥昔单抗）在铂类失败后复发/转移性HNSCC中的疗效。帕博利珠单抗改善了中位OS（8.4个月对6.9个月；HR 0.80，95% CI 0.65–0.98），并显示出良好的安全性特征，严重治疗相关不良事件较少（13%对36%）。这些发现强化了帕博利珠单抗在复发/难治性环境中的标准治疗地位。
3.3 KEYNOTE-048是一项III期试验，评估帕博利珠单抗单药或联合化疗与西妥昔单抗联合化疗在未经治疗的局部无法治愈R/M HNSCC中的疗效。帕博利珠单抗单药在PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1的患者中改善了OS（12.3个月对10.3个月；HR 0.78），在CPS≥20的患者中也有改善（14.9个月对10.7个月；HR 0.61）。在总体研究人群中，帕博利珠单抗联合化疗也延长了OS，对比西妥昔单抗联合化疗（13.0个月对10.7个月；HR 0.77）。毒性特征有利于帕博利珠单抗单药，三级或以上不良事件发生率低于化疗方案。该试验结果提示帕博利珠单抗单药是PD-L1阳性R/M HNSCC的FDA批准、NCCN推荐一线治疗。
3.4 CheckMate 141是一项多中心、随机III期试验，比较纳武利尤单抗与研究者选择的标准化疗在铂类难治性复发/转移性HNSCC患者中的疗效。纳武利尤单抗显著改善了中位OS（7.5个月对5.1个月；HR 0.70，95% CI 0.51–0.96）和1年OS率（36%对16%）。该药物与持久的反应和较少的3-4级不良事件相关（纳武利尤单抗组13%，标准化疗组35%）。经过2年随访，纳武利尤单抗持续显示生存获益（HR 0.68），24个月OS率为16.9%，而标准化疗组为6%。无论PD-L1表达水平或HPV状态如何，均观察到获益。此外，与标准化疗相比，纳武利尤单抗稳定或改善了患者报告的生活质量。CheckMate 141是首个在铂类难治性复发/转移性HNSCC环境中显示PD-1抑制剂OS显著获益的III期试验，确立了纳武利尤单抗在该环境中的新标准治疗地位。
3.5 CheckMate 651是一项III期试验，比较一线纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与EXTREME方案在铂类适宜R/M SCCHN患者中的疗效。伊匹木单抗靶向CTLA-4。该试验未达到在总体人群或PD-L1 CPS 20人群中改善OS的主要终点。尽管如此，双重免疫治疗显示出显著持久的反应（高CPS患者中中位反应持续时间32.6个月对EXTREME方案的7.0个月）以及明显优于化疗三联的安全性特征。
3.6 CheckMate 714是一项双盲II期试验，评估在铂类难治性和铂类适宜R/M SCCHN患者中，将伊匹木单抗加入纳武利尤单抗与纳武利尤单抗单药作为一线治疗的临床获益。该试验未达到在铂类难治性人群中改善ORR的主要终点（联合组13.2%对单药组18.3%）。无论在哪个人群中，联合方案均未显示OS或无进展生存期（PFS）优于纳武利尤单抗单药，尽管安全性特征可控。
3.7 HAWK试验是一项国际、单臂II期研究，评估德瓦鲁单抗单药治疗在PD-L1高表达（肿瘤细胞≥25%）的铂类难治性R/M SCCHN患者中的疗效。报告ORR为16.2%，中位OS为7.1个月。探索性分析发现HPV阳性患者反应率（29.4%）和生存期（10.2个月）数值上高于HPV阴性患者。
3.8 CONDOR试验是一项II期随机研究，测试德瓦鲁单抗联合曲美木单抗或单药治疗在PD-L1低/阴性R/M SCCHN患者中的疗效。添加CTLA-4抑制剂曲美木单抗似乎未改善德瓦鲁单抗单药的结果，ORR分别为7.8%和9.2%。所有三种治疗方案均表现出可控的毒性特征，联合组中3/4级免疫介导不良事件发生率仅为6%。
3.9 EAGLE试验是一项III期研究，比较德瓦鲁单抗单药或德瓦鲁单抗联合曲美木单抗与研究者选择的标准化疗在铂类难治性R/M SCCHN患者中的疗效。德瓦鲁单抗是一种靶向PD-L1的单克隆抗体，而曲美木单抗靶向CTLA-4。该试验未显示德瓦鲁单抗组相比化疗在OS上有统计学显著改善。然而，德瓦鲁单抗显示出临床活性，并且12至24个月生存率高于化疗，在达到完全缓解的患者中反应更持久。
3.10 KESTREL是一项全球III期试验，评估一线德瓦鲁单抗（联合或不联合曲美木单抗）与标准EXTREME方案（铂类、5-FU和西妥昔单抗）在R/M SCCHN中的疗效。该试验未能显示德瓦鲁单抗单药在PD-L1高表达患者中的OS优越性，两组中位OS均为10.9个月。可能的混杂因素是化疗组患者在初始治疗失败后接受了高比例的后续免疫治疗（24.3%）。
4. 新诊断、未经治疗的HNSCC中的免疫治疗
4.1 GORTEC 2018-01（NIVOPOST-OP）是一项III期随机对照试验，纳入完全切除的具有高风险病理特征的局部晚期HNSCC患者（例如，结外侵犯、显微镜下切缘阳性、≥4个颈部淋巴结受累、神经周围浸润）。实验组包括导入期纳武利尤单抗、同步纳武利尤单抗联合辅助顺铂-放射治疗（放化疗[CRT]）以及辅助纳武利尤单抗维持治疗每4周一次共6个周期。主要终点是无病生存期（DFS，至复发或死亡时间）。结果显示，与对照组相比，纳武利尤单抗组3年DFS改善（63.1%对52.5%），风险比为0.76（95% CI, 0.60–0.98），p值为0.034。这一结果代表纳武利尤单抗联合CRT与单独CRT相比，复发或死亡风险相对降低24%。在该研究中，获益似乎与PD-L1表达无关。
4.2 KEYNOTE-689是一项开创性的III期多中心、随机临床试验，评估新辅助和辅助帕博利珠单抗联合标准治疗（手术和辅助放疗联合或不联合顺铂）与单独标准治疗（对照组）在局部晚期HNSCC中的疗效。在首次中期分析中，在新辅助和辅助帕博利珠单抗加入标准治疗显著改善了局部晚期HNSCC参与者的无事件生存期（EFS）。该试验在治愈意向环境中研究了免疫治疗，并旨在重新定义局部晚期疾病的标准。无论PD-L1 CPS如何，所有参与者36个月EFS为57.6%，而对照组为46.4%，疾病进展、复发或死亡的风险比为0.73（95% CI: 0.58–0.92，p=0.008，双侧）。不良事件与既往免疫治疗研究一致，未发现意外毒性，证实了在治愈意向方案中加入免疫治疗的安全性和有效性。该里程碑式研究验证了新辅助-辅助免疫治疗在未经治疗的局部晚期HNSCC中的作用。在首次中期分析中，OS无统计学意义。需要更长的随访以确定OS数据是否达到统计学显著性。
4.3 JAVELIN Head and Neck 100是一项III期试验，评估阿维鲁单抗联合同步CRT并维持治疗与安慰剂联合CRT在未经治疗的高风险局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA-SCCHN）患者中的疗效。该研究主要发现，将PD-L1抑制剂加入标准CRT未改善总体人群的PFS或OS。然而，探索性结果提示阿维鲁单抗可能在PD-L1表达较高（肿瘤比例评分>25%）的患者中提供获益。
4.4 PembroRad（GORTEC 2015-01）是一项多中心II期试验，比较帕博利珠单抗联合放疗（RT）与标准西妥昔单抗联合RT在不适合高剂量顺铂的LA-SCCHN患者中的疗效。该试验未达到15个月时改善局部区域控制（LRC）的主要终点，两组控制率相似（60%对59%）。值得注意的是，帕博利珠单抗组与显著较低的毒性相关，特别是3级或以上黏膜炎和放射性皮炎的发生率较低。
4.5 REWRITE（GORTEC 2018-02）是一项单臂II期试验，评估德瓦鲁单抗联合仅限于原发肿瘤部位和受累淋巴结的放疗，并采用减少体积的预防性颈部照射（PNI）至N0区域，在不适合标准CRT的虚弱患者中的疗效。该研究达到了主要终点，显示非照射颈部一年区域淋巴结控制率为96.4%。这些结果提示非常有限的N0照射是可行的，且不会损害这一特定患者亚组的淋巴结控制。
4.6 REACH（GORTEC 2017-01）是一项III期试验，研究将阿维鲁单抗加入西妥昔单抗-RT基础上，与标准顺铂CRT（适合患者）或单独西妥昔单抗-RT（不适合患者）进行比较。涉及前41名实验患者的安全性阶段结果显示联合治疗可耐受，IV级急性不良事件发生率为12%，与历史标准率相似。同步阶段实验组未发生治疗相关死亡。在不适合顺铂的患者中，将阿维鲁单抗加入西妥昔单抗在PFS、局部区域控制和远处转移方面显示出有利效应，但主要终点PFS未达到。在适合顺铂的患者中，疗效的无效边界被跨越，倾向于标准顺铂。
4.7 IMvoke010是一项全球、III期、双盲试验，评估阿替利珠单抗维持治疗一年，在完成根治性多模式治疗（手术、放疗或化疗）后的高风险LA-SCCHN患者中的疗效。该研究未能改善研究者评估的EFS或OS优于安慰剂。尽管缺乏临床获益，阿替利珠单抗总体耐受性良好，未报告新的或意外的安全性信号。
4.8 NRG-HN004是一项II/III期试验，比较德瓦鲁单抗联合RT与西妥昔单抗联合RT在因合并症或年龄而禁忌使用顺铂的患者中的疗效。该试验因无效性提前停止，中期分析显示德瓦鲁单抗不太可能改善西妥昔单抗的结果。最终II期结果显示德瓦鲁单抗组2年PFS数值较低（50.6%），而西妥昔单抗组为63.7%，这代表了该环境中西妥昔单抗组报告的最高控制率之一。
4.9 IMCISION是一项Ib/IIa期试验，评估新辅助纳武利尤单抗（单药）或纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（双药）在手术前给药的可行性和病理学疗效。该试验诱导了联合治疗组35%和单药治疗组17%的主要病理学反应（MPR）。值得注意的是，达到MPR的患者在24个月中位随访期间均未出现肿瘤复发，表明新辅助联合治疗既可行又有效且令人鼓舞。
4.10 KEYNOTE-412是一项随机III期试验，比较帕博利珠单抗联合同步CRT并维持与安慰剂联合CRT在未切除的高风险LA-SCCHN患者中的疗效。虽然初始分析未发现统计学显著性，但长期随访（中位74.4个月）显示帕博利珠单抗组与安慰剂组相比具有临床意义的EFS获益（HR 0.79，95% CI=0.65–0.96）。疗效在PD-L1 CPS>1的患者中尤为显著，中位EFS显著长于安慰剂组（HR=0.80，95% CI=0.64–0.98）。
5. 其他免疫治疗方法和未来方向
治疗性癌症疫苗、过继细胞疗法和基于细胞因子的治疗模式已在早期临床试验中探索。尽管客观反应不常见，但部分患者表现出免疫激活和疾病长期稳定，表明进一步开发和联合策略的潜力。抗体药物偶联物（ADCs）常被描述为“生物导弹”，代表了一类变革性的靶向癌症疗法，旨在通过将强效细胞毒性载荷直接递送至肿瘤细胞来改善治疗窗口。这些药物由三个关键部分组成：靶向特定肿瘤抗原的单克隆抗体、化学连接子和高毒性载荷。一旦抗体与癌细胞表面的靶点结合，整个复合物被内化并转运至溶酶体，连接子在此被切割以释放药物，导致细胞死亡。该靶向机制旨在最小化对健康组织的非靶向暴露，从而减少传统化疗常伴随的全身毒性。在HNSCC的具体背景下，ADCs正成为R/M疾病患者在接受标准铂类化疗和免疫治疗之后治疗选择有限时的可行替代方案。当前研究正在调查HNSCC的多种有前景靶点，包括已确定的抗原如EGFR、HER2和Trop-2，以及新靶点如SLC3A2和CEACAM5。例如，靶向SLC3A2的ADC药物19G4-MMAE在临床前HNSCC模型中显示出显著抗肿瘤疗效和良好安全性特征。尽管取得了这些进展，成功的临床整合仍面临抗原异质性和适应性耐药性发展等挑战，当前研究正尝试通过创新的ADC结构和联合策略来克服这些问题。
5.1 安全性和不良事件：HNSCC中的免疫治疗总体耐受性良好。免疫介导的不良事件如甲状腺功能减退、肺炎、结肠炎和皮肤反应最常见，3-4级事件发生率为10%-20%。早期识别和管理有助于减轻严重风险，使免疫治疗成为该人群的可行选择。
5.2 将免疫治疗与手术、化疗和放疗整合：放疗和化疗在增强免疫治疗反应方面的作用正在积极研究中。在HNSCC根治性治疗中，帕博利珠单抗序贯给药而非同步给药的CRT显示出更好的结局。开创性的III期KEYNOTE-689试验确实证明了新辅助/辅助帕博利珠单抗给药改善EFS率。进一步支持序贯和围手术期免疫检查点免疫治疗的证据来自一项近期在可切除III期或IV期黑色素瘤中具有里程碑意义的II期临床试验，该试验显示新辅助-辅助帕博利珠单抗改善生存优于单纯辅助治疗。新辅助-辅助组EFS为72%（95%置信区间[CI], 64–80），辅助治疗组为49%（95% CI, 41–59）。综合来看，这些研究强烈支持在围手术期环境中进一步研究新辅助-辅助免疫检查点抑制。
6. 结论
这些关键试验的汇总数据已确立免疫检查点抑制剂，特别是帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，作为复发和转移性HNSCC的新标准治疗，尤其是在高PD-L1表达或铂类难治性人群中的标准。纳入一线和治愈意向方案正在通过正在进行的III期研究得到验证，最新证据（如GORTEC 2018-91 [NIVOPOST-OP] 和KEYNOTE-689）支持在更早期使用，并与标准治疗在新辅助/辅助环境中联合使用。免疫治疗已改变了许多患者的预后，提供了改善的生存、持久的反应和总体可控的毒性。持续的生物标志物驱动研究和新型免疫治疗策略对于扩大更多患者的获益并进一步个体化治疗以改善结局至关重要。
