《Health Science Reports》：Dyspnea in Chemical War Victims Exposed to Sulfur Mustard: A Narrative Review of Respiratory Distress in Survivors
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背景与目的：呼吸困难是硫芥（sulfur mustard，SM）暴露化学战受害者中高发的症状，带来显著的生理与治疗挑战。战时吸入硫芥可导致严重呼吸窘迫，明确该人群呼吸困难的发生机制并探索治疗方案具有重要临床意义。方法：研究人员在无时间限制条件下系统检索Goog
背景与目的：呼吸困难是硫芥（sulfur mustard，SM）暴露化学战受害者中高发的症状，带来显著的生理与治疗挑战。战时吸入硫芥可导致严重呼吸窘迫，明确该人群呼吸困难的发生机制并探索治疗方案具有重要临床意义。方法：研究人员在无时间限制条件下系统检索Google Scholar、PubMed及Scopus数据库，检索词包括“化学战受害者”“退伍军人”“呼吸窘迫”“呼吸困难”“硫芥”，通过筛选相关文献汇总硫芥暴露人群呼吸困难的相关证据。结果：多项研究证实硫芥暴露可诱发呼吸困难，其生理机制涉及气道炎症、肺水肿及氧化应激。支气管扩张剂、糖皮质激素及氧疗等药理干预是控制呼吸困难的核心手段，上述治疗可有效减轻呼吸窘迫症状，改善患者生活质量。结论：硫芥暴露化学战受害者的呼吸困难是一类复杂临床病症，需多学科协作以实现最优管理。明确呼吸困难的潜在生理机制并规范应用针对性药理治疗，是改善该人群呼吸结局的关键。持续开展相关研究并推进跨领域合作，对为硫芥暴露所致呼吸困难人群提供有效照护与支持至关重要。
1 引言
硫芥又称芥子气，属于烷化剂类化学毒物，可对机体造成急慢性炎症性及永久性损伤，是战争中常用的糜烂性毒剂，可累及皮肤、眼及呼吸系统等多个器官，损伤程度与暴露剂量及持续时间直接相关。硫芥具有亲脂性，可快速穿透靶组织，通过烷基化作用修饰蛋白质、脂质及核酸，诱导细胞毒性及DNA损伤，肺部为其主要靶器官之一。急性暴露后可引发炎症反应、气道阻塞及支气管组织损伤，临床表现为咽炎、喉炎、胸闷、刺激性干咳、水肿及鼻溢等，肺功能检查常显示限制性、阻塞性或混合性通气功能障碍。远期呼吸系统并发症包括慢性细支气管炎、肺纤维化、气道高反应性反复发作性肺炎，肺功能检查多以阻塞性通气功能障碍为特征。呼吸困难是硫芥诱导呼吸系统疾病的标志性症状，严重影响患者生活质量，但目前针对该人群持续性呼吸困难的临床管理难点仍缺乏系统性梳理，现有综述多聚焦于肺部并发症整体谱系，对幸存者长期呼吸困难特征及治疗复杂性的针对性探讨存在缺口。本综述旨在填补上述空白，系统评估硫芥暴露化学战受害者呼吸困难的生理机制，批判性分析当前循证治疗干预措施，为临床管理提供精准参考。
2 方法
研究人员于2026年5月前在Google Scholar、PubMed及Scopus数据库中开展系统性文献检索，检索词包括“化学战受害者”“退伍军人”“化学战争”“呼吸困难”“硫芥”，初步检索共获得177篇相关文献，经严格筛选后最终纳入29篇研究。纳入标准为：① 探讨硫芥暴露后人类或动物模型呼吸困难的同行评议研究；② 聚焦呼吸困难生理机制及药理干预的相关研究；③ 英文发表（至少含英文摘要）；④ 发表时间为2026年5月前。排除标准包括：非同行评议研究、与呼吸困难或硫芥无关的研究、非英文发表研究及主题不相关文献。
3 呼吸困难及其潜在机制
呼吸困难是一种主观呼吸费力感，包含不同程度的多重躯体感受，核心特征包括紧缩感、呼吸做功增加及空气饥饿感。肺泡通气不足时可诱发“空气饥饿感”；分钟通气量升高、吸气阻力增加或呼吸肌疲劳时，呼吸所需努力被定义为“呼吸做功”；支气管收缩（如哮喘早期）的典型特征为“紧缩感”。呼吸困难是呼吸系统疾病致残的核心症状，也可发生于其他系统病变。其发生涉及外周与中枢神经系统的交互调控，具体机制尚未完全阐明。化学感受器是监测呼吸功能变化的关键传感器，对高碳酸血症、低氧血症等血气指标变化敏感。迷走神经受体、胸壁受体及上气道受体构成精密网络，感知呼吸力学差异并向中枢神经系统传递反馈信号。岛叶皮层、前扣带回皮层及杏仁核等脑区通过整合感觉与情感成分，最终形成呼吸困难的主观体验。心理因素可进一步调节呼吸困难感知，焦虑、抑郁等情绪可通过情感-生理通路交互作用加重气促感。此外，运动指令理论与不匹配理论为呼吸困难的发生提供了重要解释：前者认为呼吸困难由呼吸过程中中枢运动输出增强的意识感知触发；后者提出呼吸困难源于传出运动指令与传入感觉反馈之间的感知偏差。明确上述通路可为呼吸困难的临床评估与管理提供理论支撑。
4 硫芥与呼吸困难
多项临床研究明确了硫芥暴露后呼吸困难的长期特征。1986年硫芥暴露的197名退伍军人随访研究显示，暴露组出现哮喘、慢性支气管炎、支气管扩张、气道狭窄及肺纤维化的比例显著高于86名未暴露对照组，证实短期硫芥暴露即可导致慢性肺部病变。1994-1998年伊朗Babol地区220名两伊战争受害者的分析显示，绝大多数患者出现咳嗽、呼吸困难及窒息感，6例出现咯血；2/3患者存在粗湿啰音及哮鸣音，4例出现辅助呼吸肌参与呼吸的窘迫表现；影像学多无显著异常，但肺功能检查均呈阻塞性通气功能障碍，提示慢性阻塞性肺疾病是硫芥暴露最常见的远期呼吸系统损害。50名存在咳嗽、气短症状的暴露者高分辨率CT（HRCT）显示，80%存在支气管壁增厚、间质性肺病、支气管扩张及肺气肿，且临床症状严重程度与支气管扩张、支气管炎及间质性肺病的HRCT评分显著相关，提示HRCT可作为化学战肺损伤的首选影像学检查。77名存在呼吸系统症状的退伍军人HRCT显示，38.23%无明显结构异常，其余可见间隔壁增厚、支气管扩张及空气潴留；44%患者的咳嗽、咳痰、喘息及呼吸困难无明显季节性波动，26.5%冬季加重，26.5%夏季加重，证实闭塞性细支气管炎综合征与化学战剂暴露相关，强调对无急性症状人群开展早期筛查的重要性。
暴露后16-20年的40名重度中毒退伍军人研究显示，95%存在肺部病变，85%出现呼吸困难，60%伴咯血；临床体征以哮鸣音为主，其次为湿啰音及喘鸣；肺功能检查显示阻塞性、限制性、混合性及正常通气功能障碍并存，HRCT可见肺纤维化及支气管扩张，支气管镜发现7例患者存在大气道狭窄（累及气管、舌叶及右中叶主支气管），常见诊断包括COPD、支气管扩张、哮喘、大气道狭窄及肺纤维化。另一项同期开展的40名男性退伍军人研究进一步证实，咳嗽（100%）、呼吸困难（85%）、咯血（60%）及咳痰（95%）为高发症状，肺功能与动脉血气分析结果显著相关，动脉血氧分压与HRCT异常严重程度呈正相关，提示随暴露时间延长呼吸系统损害呈进展趋势，常规随访中应优先采用动脉血气分析与HRCT评估病情，肺功能检查可用于动态监测通气功能变化。23名暴露14年后的患者HRCT显示显著空气潴留，肺功能残气量显著升高，支气管肺泡灌洗液以中性粒细胞为主要炎症细胞，肺活检可见机化性肺炎或闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎，以及气道上皮损伤，证实硫芥暴露可导致迁延性肺实质与气道病变。
434名退伍军人的横断面研究显示，人群平均体重指数（BMI）为26.4±3.9 kg/m2，54.7%-82.4%存在超重或肥胖，但BMI与咳嗽、呼吸困难等呼吸道症状无显著相关性，提示该类人群肥胖患病率高于普通人群，需多学科协作开展体重管理。58名单次高剂量暴露患者随访18年的研究发现，23%存在左心室舒张功能异常，96.5%无明显严重冠状动脉疾病，胸痛常因运动或咳嗽加重，活动后呼吸困难高发，少数患者合并轻度二尖瓣反流及二尖瓣脱垂，提示需定期随访监测心功能进展。一项回顾性队列研究根据暴露后早期症状将患者分为轻、中、重度三组，结果显示重度组咳嗽与呼吸困难发生率显著高于轻中度组，但中重度组空气潴留及阻塞性通气功能障碍的检出率无显著差异，闭塞性细支气管炎是核心并发症，轻度暴露风险相对较低，提示宿主特征对远期肺部病变的影响可能超过初始暴露严重程度。
50名暴露20年后仍存在慢性呼吸道症状的患者喉镜检查显示，46%存在发声障碍（声嘶、粗糙），18%存在声门上区炎症，6%存在声门下区炎症，48%存在假声带功能亢进，证实慢性喉炎的长期持续性。134名暴露退伍军人的研究显示，肺部受累率达100%，72.38%存在咳嗽，52.98%存在咳痰，呼吸困难为最常见主诉，常见诊断包括哮喘、支气管扩张、慢性支气管炎、COPD、限制性气道疾病及小气道疾病，强调需持续监测并开展靶向干预。292名存在肺受累的退伍军人中，96.3%存在肺部病变，32.5%合并眼部受累，肺与眼部病变严重程度呈弱正相关，可能与暴露毒剂类型、组织易感性及暴露模式有关。Sardasht地区348名平民暴露20年后的队列研究显示，暴露组血清白细胞介素（IL）-8、IL-6水平显著低于对照组，但IL-6与喘息相关，C反应蛋白与喘息及湿啰音相关，提示上述炎症介质可能无法反映肺损伤严重程度，也不直接参与硫芥暴露后肺部病变的持续进展。
50名合并稳定期COPD的暴露退伍军人研究显示，患者血清IL-6水平显著高于健康对照，54%为轻度COPD，IL-6水平与COPD严重程度正相关，与第1秒用力呼气容积（FEV1）负相关，提示IL-6可能参与气流受限的病理过程。479名库尔德暴露人群的亚组分析显示，暴露时出现水疱的患者FEV1更低，咳嗽、呼吸困难及咳痰症状更严重，但CT显示空气潴留检出率（46.6%）在两组间无显著差异，提示水疱可作为严重肺损伤的简易识别指标。40名暴露患者的痰检显示嗜酸性粒细胞比例及嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平显著升高，FEV1改善率超过12%，改良医学研究委员会呼吸困难量表评分以2级（45%）和3级（25%）为主，提示存在嗜酸性粒细胞依赖性气道炎症，嗜酸性粒细胞阳离子蛋白或可预测糖皮质激素治疗反应。55名非吸烟暴露患者的问卷与肺功能匹配研究显示，COPD评估测试（CAT）评分与FEV1、用力肺活量（FVC）显著相关，可用于病情严重程度评估。
43名残疾度超过25%的退伍军人研究显示，残疾程度与喘息、支气管扩张正相关，与BMI、肺功能参数及氧饱和度负相关，97.7%存在咳嗽，97.7%存在呼吸困难，88.4%存在咳痰，主要诊断包括慢性阻塞性呼吸道疾病（84%）、支气管扩张（44.1%）及肺纤维化（7.7%）。106名暴露18-23年的退伍军人研究显示，肺功能以阻塞性通气功能障碍为主，HRCT常见马赛克征及空气潴留，诊断为哮喘性支气管炎、闭塞性细支气管炎及COPD，但临床症状与肺功能、HRCT结果无显著相关性，提示需结合多维度指标制定个体化治疗方案。82名“芥子肺”患者的分析显示，BMI-阻塞-呼吸困难-运动指数（BODE指数）与氧饱和度及生活质量显著相关，可作为临床评估的有效工具。62名暴露患者的随访显示，呼吸困难发生率达98.4%，胸部X线常见肺浸润（83%）、胸膜增厚（40%）及肺气肿（26%），HRCT可见肺浸润（85%）、闭塞性细支气管炎（61%）及胸膜增厚（58%），5年复查可见新发病变，强调长期影像学监测的必要性。
159名存在劳力性呼吸困难但肺功能及影像学正常的暴露患者心肺运动试验显示，峰值摄氧量/kg、氧耗量预计值及峰值呼吸频率显著低于对照组，低氧耗无法用气体交换异常解释，推测与细胞氧利用障碍相关，提示常规肺部结构评估可能无法完全解释低浓度暴露后的劳力性呼吸困难机制。82名稳定期COPD暴露患者的研究显示，43%处于CAT评分3级，CAT评分与FEV1负相关，与BODE指数及圣乔治呼吸问卷评分显著相关，证实CAT问卷在生活质量评估中的可靠性。43名暴露25年且残疾度超过25%的患者中，88.2%存在慢性咳嗽及呼吸困难，64.7%存在咳痰，肺功能以限制性通气功能障碍为主（41.86%），混合性通气功能障碍与更高残疾度相关，HRCT最常见异常为空气潴留，其次为支气管扩张、肺纤维化及磨玻璃影。Halabja地区16名平民幸存者的定性研究显示，暴露后身心健康显著下降，主要表现为呼吸道症状、疲劳、睡眠障碍、眼部不适、抑郁及焦虑，冬季症状加重，感染易感性升高，体力活动受限，提示躯体与心理健康的密切关联。38名暴露退伍军人的心脏评估显示，63.15%存在呼吸困难，28.94%存在非典型胸痛，18.42%存在典型胸痛；心电图可见电轴右偏及不完全性右束支传导阻滞；超声心动图显示不同程度三尖瓣反流，肺动脉压升高，部分患者存在右心室扩大，提示心血管毒性是硫芥暴露的迟发并发症，需加强监测与干预。142名暴露23-25年的患者问卷与肺功能研究显示，喘息（66.19%）、咳嗽（64.78%）、胸闷（54.4%）及咳痰（15.5%）发生率显著高于对照组，肺功能各指标均显著降低，吸入200 mg沙丁胺醇15分钟后所有肺功能指标显著改善，证实远期仍存在可逆性气流受限。现有研究同时显示，硫芥暴露患者的气道高反应性与哮喘、COPD相似，但治疗抵抗性更强，胸痛及夜间呼吸困难症状与两类疾病存在重叠。
5 讨论
硫芥暴露后呼吸困难的发生涉及呼吸系统细胞与分子层面的复杂交互作用。硫芥可激活气道上皮细胞、巨噬细胞及中性粒细胞，释放IL-1、IL-6、IL-8等促炎细胞因子，招募炎症细胞并放大炎症反应；同时诱导活性氧生成，导致氧化损伤，加剧炎症级联反应。上述过程最终引发上皮损伤、黏液高分泌及气道与肺实质纤维化改变，导致气道重构、管腔狭窄及肺组织僵硬，造成气流受限与呼吸困难。毒剂还可直接刺激气道刺激感受器，反射性诱发支气管收缩与咳嗽；血管活性介质的释放可改变血管张力与通透性，导致气道水肿与气体交换恶化，进一步加重呼吸困难感知。呼吸困难对患者的影响涉及躯体功能、生活质量、心理健康及社会参与多个维度，可导致日常活动受限、运动耐量下降、焦虑抑郁及社交孤立。暴露后短期内呼吸困难即与慢性支气管炎、支气管扩张及气道狭窄相关，远期则与COPD、哮喘及肺纤维化持续相关，动脉血气指标、肺功能参数及HRCT异常程度与呼吸困难严重程度及并发症进展密切相关。现有研究的优势在于详细阐明了硫芥暴露的呼吸系统后果，为临床认识疾病谱系提供了依据；局限性包括研究人群异质性、回顾性设计、潜在混杂因素干扰及因果关系推断困难，未来需通过标准化评估与长期随访提升研究质量。
未来研究应聚焦纵向随访，明确呼吸困难与功能损害的长期演变规律；深入探索暴露后呼吸困难的分子机制，开发新型治疗靶点。当前管理策略以对症支持为主，包括支气管扩张剂、吸入型糖皮质激素及黏液溶解剂，但长期疗效与最优方案仍未明确。新兴补充干预研究显示，百里香精油吸入可改善COVID-19、COPD及哮喘患者的呼吸困难、咳嗽症状，提升SpO2，降低呼吸频率；黑种草籽水提物可降低化学战受害者呼吸道症状评分，改善肺功能，减少β受体激动剂及糖皮质激素依赖，上述疗法或为硫芥暴露幸存者的症状管理提供新方向，但仍需针对性临床试验验证。多学科协作整合呼吸病学、毒理学及康复医学资源，是实现全面照护的核心路径。
6 结论
硫芥暴露受害者的呼吸困难是炎症过程、结构性肺损伤与远期呼吸系统并发症交互作用的复杂临床表型。明确暴露后呼吸困难的驱动机制是开发靶向干预、改善患者生活质量的核心前提。未来研究需进一步明确呼吸困难与各类呼吸结局的相关性，评估现有对症管理与新兴补充疗法的有效性，推动个体化精准管理策略的建立，最终改善这一脆弱人群的长期预后。
