杂原子掺杂g-C3N4纳米载体用于西咪替丁的结构-性质关系：一项计算研究

《Materials Advances》：Structure–property relationships in heteroatom-doped g-C3N4 nanocarriers for cimetidine: a computational study

　　

在这项工作中，研究人员开展了一项全面的密度泛函理论（DFT）和蒙特卡洛分子动力学（MD）研究，以评估抗溃疡药物西咪替丁（Cmt）与原始及X掺杂C₃N₄表面（X = B、S、P和Si）的相互作用。吸附能计算揭示了西咪替丁在原始C₃N₄以及B、S和Si掺杂C₃N₄表面的有利且热力学稳定的结合，其特征是适中的物理吸附能，适用于可逆的药物装载和释放。自然键轨道（NBO）和态密度（DOS）分析证明了吸附过程中显著的电荷转移和轨道杂化，尤其是对于掺杂体系，证实了掺杂剂在调控表面反应性中的作用。QTAIM（量子理论中的原子分子）和非共价相互作用（NCI）分析确定了氢键、静电和范德华相互作用的组合主导吸附稳定性。分子动力学分析显示，B@C₃N₄表现出显著的时间依赖性扩散行为，其特征是在短模拟时间（100 ps）内西咪替丁迁移率降低，而在较长时间（500 ps）内扩散增强，表明初始药物有效保留随后促进释放。相比之下，Si@C₃N₄在两个时间尺度上表现出更均匀的扩散行为，表明稳定且可控的药物递送。结果突出了掺杂C₃N₄作为可控西咪替丁递送的有前途平台，为支配药物-纳米载体相互作用的构效关系提供了基本见解。

**论文解读：杂原子掺杂g-C₃N₄纳米载体用于西咪替丁递送的计算研究**

**研究背景与问题**

消化性溃疡病是常见的胃肠道疾病，尽管幽门螺杆菌根除疗法显著降低了复发率，但非甾体抗炎药（NSAIDs）和阿司匹林的广泛使用仍导致溃疡相关并发症。西咪替丁（Cmt）作为经典抗溃疡药，其靶向递送对提高疗效和减少副作用至关重要。石墨烯类纳米材料（如g-C₃N₄）因其比表面积大、化学稳定性好和可调控的电子结构，成为药物递送的候选载体。然而，原始g-C₃N₄与药物分子间相互作用较弱，释放行为不可控，限制了其应用。杂原子掺杂（如B、S、P、Si）可有效调控表面反应性、电荷分布和结合亲和力，但不同掺杂元素对西咪替丁吸附、释放动力学的影响尚不明确。为此，研究人员开展此项研究，旨在系统揭示杂原子掺杂g-C₃N₄纳米载体与西咪替丁相互作用的构效关系，为设计可控药物递送系统提供理论基础。

**研究内容与结论**

研究人员采用密度泛函理论（DFT）和蒙特卡洛分子动力学（MD）方法，系统评估了西咪替丁在原始及B、S、P、Si掺杂g-C₃N₄表面的吸附行为、电子结构、非共价相互作用及扩散动力学。研究结果表明：所有掺杂体系均能实现西咪替丁的热力学稳定吸附，其中B和Si掺杂体系表现出适中的吸附能（约?3.2至?3.3 eV），平衡了药物保留与释放；S掺杂促进弱物理吸附，有利于快速释放；P掺杂因过度极化导致吸附稳定性较差。电子结构分析显示，掺杂显著减小带隙，增强电荷转移和轨道杂化，其中B和Si掺杂体系具有最优的电子响应。分子动力学模拟揭示，B@C₃N₄在短时间（100 ps）内限制药物迁移，长时间（500 ps）后扩散增强，实现初始保留后促进释放；Si@C₃N₄则呈现均匀扩散行为，适合持续可控释放。该研究的重要意义在于：首次从原子尺度阐明杂原子掺杂调控g-C₃N₄与西咪替丁相互作用的机制，为开发高效、可控的胃肠道药物纳米载体提供了理论指导。论文发表在《Materials Advances》。

**关键技术方法**

主要计算方法包括：① 基于PBE0杂化泛函和Grimme D3色散校正的DFT计算（采用Def2-SVP基组），用于几何优化、吸附能（E_ads）、自然键轨道（NBO）、态密度（DOS）及量子化学描述符分析；② QTAIM（量子理论中的原子分子）和NCI（非共价相互作用）分析，用于表征氢键、静电和范德华力的性质与强度；③ 蒙特卡洛分子动力学（MD）模拟，在NVT系综（298 K）下使用UFF力场，通过均方位移（MSD）和径向分布函数（RDF）计算扩散系数（D）和结构有序性。所有计算基于Gaussian 16和Materials Studio软件。

**研究结果**

**3.1 吸附剂结构：** 通过优化几何结构发现，B掺杂（第13族）引起短B–C键（≈1.52 ?）和近平面几何，形成强电子受体中心；而Si、P、S掺杂（第14–16族）导致更长的X–C键和角度畸变（≈88–94°），产生局部晶格应变和较弱的共价重叠。这些结构差异决定了表面反应性的不同：B掺杂有利于牢固吸附，Si和S掺杂则促进可逆物理吸附。

**3.2 电子性质：**
- **3.2.1 态密度（DOS）：** 原始C₃N₄带隙为3.93 eV；掺杂引入杂质能级，显著减小带隙（B@C₃N₄：2.12 eV；S@C₃N₄：2.00 eV）。B和Si掺杂体系在费米能级附近出现强烈杂化峰，增强电荷转移；S掺杂则提供浅施主态，促进吸附-脱附循环中的电子跳跃。
- **3.2.2 自然键轨道分析（NBO）：** B掺杂体系中LP→π*稳定化能（E⁽²⁾）约20–22 kcal mol^?1，而P和S掺杂体系E⁽²⁾高达85–107 kcal mol^?1，表明强给体-受体相互作用。西咪替丁吸附后，主要存在LP(N_drug)→π*(surface)跃迁，E⁽²⁾最高达111.9 kcal mol^?1（Cmt-Si），暗示部分共价特性。
- **3.2.2.1 Mulliken布居分析：** 电荷转移表明B和Si掺杂体系中药物向表面捐赠电子（总电荷+0.068e和+0.075e），而P掺杂显示弱反向转移（?0.011e），与吸附稳定性一致。
- **3.2.3 化学量子描述符：** B掺杂使电负性指数（ω）高达13.7 eV，显著增强电子亲和能力；S掺杂则提升HOMO能级（?4.38 eV），利于表面向药物捐赠电子。B和Si掺杂体系在吸附后带隙进一步减小，电负性指数适中，表明优化的电子耦合。

**3.3 吸附研究：** 吸附能计算显示，所有体系均为自发放热吸附（?3.02至?3.76 eV）。原始C₃N₄吸附最强（?3.755 eV），适合高载药量但可能释放缓慢；B和Si掺杂体系吸附能适中（?3.238和?3.320 eV），平衡了保留与释放；S和P掺杂吸附较弱（?3.075和?3.020 eV），有利于快速释放。与石墨烯氧化物和碳纳米管体系相比，掺杂C₃N₄的吸附能更高且结构更稳定。

**3.4 可视化研究：**
- **3.4.1 QTAIM分析：** 电子密度（ρ(r)）和Laplacian（?²ρ）值表明吸附以闭壳层相互作用为主（氢键、静电），部分体系（B、Si）显示中度共价特征（负H(r)）。P掺杂体系虽电子密度最高（0.94 a.u.），但过度极化导致吸附不稳定。
- **3.4.2 非共价相互作用（NCI）：** NCI等值面显示，B掺杂体系出现强氢键（蓝色区域），S掺杂以范德华力（绿色）为主，P掺杂存在静电排斥（红色），Si掺杂呈现蓝绿混合，支持稳定且可逆的吸附。

**3.5 传感机制：** 分析反捐赠、功函数（Φ）和电荷转移（Q_t）发现，S掺杂体系功函数最低（3.501 eV），电子响应最快；B和Si掺杂体系功函数较高（5.268和4.458 eV），电子稳定性好。B和Si掺杂体系实现高效电荷交换（Q_t负值），适合可控传感与释放。

**3.6 蒙特卡洛分子动力学：**
- **3.6.1 均方位移（MSD）与扩散系数：** 在100 ps和500 ps模拟中，所有体系MSD随时间单调增加。B@C₃N₄扩散系数最低（最强限制），原始C₃N₄最高（最快释放）。500 ps时扩散系数普遍降低，B、Si掺杂体系保持低扩散，利于持续递送。
- **3.6.2 径向分布函数（RDF）：** 短程（1–2 ?）出现强配位峰，B和P掺杂体系峰强度最高，表明稳定有序结构；原始C₃N₄峰宽而弱，对应弱束缚。长程g(r)趋近1，无长程有序。

**总结与讨论**

研究结论部分（原文翻译）：本研究利用DFT和分子动力学模拟对原始及X掺杂C₃N₄（X = B、S、P、Si）作为西咪替丁抗溃疡药的潜在纳米载体进行了系统计算研究。几何优化证实杂原子掺杂在C₃N₄骨架中诱导显著的结构畸变和电子重新分布，为药物结合创建了活性吸附位点。吸附能分析表明Cmt与所有表面发生有利相互作用。电子结构分析（包括DOS和NBO）揭示了吸附过程中显著的轨道重叠和电荷转移，尤其在掺杂体系中，强调了杂原子取代所增强的反应性。QTAIM和NCI分析确认吸附由氢键、静电相互作用和色散力协同主导，掺杂体系比原始C₃N₄表现出更强且更具方向性的非共价相互作用。生理温度下的分子动力学模拟验证了所有药物-载体复合物在较长时间尺度上的热稳定性。MSD和扩散系数分析表明杂原子掺杂有效调控西咪替丁的迁移率，其中B、S和Si掺杂的C₃N₄在限制与扩散之间实现了最佳平衡。RDF分析进一步确认了模拟过程中稳定的短程有序性和持久的药物-表面相互作用。综上，这些结果证明杂原子掺杂是调控C₃N₄基药物载体吸附强度、电子响应和动态行为的有效策略。在所研究的体系中，B@C₃N₄、S@C₃N₄和Si@C₃N₄成为可控西咪替丁递送最有前途的候选材料，其在增强稳定性的同时不损害药物迁移率。本研究为胃肠道药物递送应用中石墨烯衍生纳米载体的设计提供了有价值的分子层面见解。