RelB/ILF2–GM-CSF循环维持前列腺癌免疫抑制状态下的肿瘤与MDSC间的通讯

《Cell Death & Disease》：RelB/ILF2–GM-CSF loop sustains tumor–MDSC communication in prostate cancer immunosuppression

　　

摘要

前列腺癌具有免疫“冷”肿瘤微环境，其中免疫抑制性髓系来源的抑制细胞数量显著增加，这些细胞会促进肿瘤进展，并降低对免疫检查点阻断治疗的反应。尽管已有大量研究，但关于肿瘤内在信号如何引导并维持MDSCs的扩增及其免疫抑制功能的精确机制仍不清楚。在此，我们发现了RelB的一种此前未被认识的功能：它通过与ILF2的核内相互作用，阻止其被泛素化降解，从而维持RelB的核内稳定性，进而增强RelB对CSF2的转录激活作用，以及GM-CSF的生成和分泌。而分泌出的GM-CSF又会促使RelB进一步积聚在细胞核中，形成一种正向循环，持续产生GM-CSF。在MDSCs中，GM-CSF可激活STAT3通路，促进MDSCs的扩增并发挥免疫抑制作用。破坏RelB/ILF2复合物可减弱GM-CSF驱动的MDSCs扩增，恢复CD8? T细胞介导的抗肿瘤活性，并抑制肿瘤生长。此外，一种针对RelB的肽SN52能提高前列腺癌肿瘤对PD-1阻断疗法的反应性。总体而言，我们的研究结果表明RelB/ILF2–GM-CSF循环是调控MDSCs介导的免疫抑制作用的关键机制，这一机制有望成为改善前列腺癌对免疫检查点阻断治疗反应的治疗靶点。