NKD1通过Wnt/β-catenin信号通路促进结直肠癌的进展及对5-FU的耐药性

《Cell Death & Disease》：NKD1 promotes the progression and 5-FU resistance of colorectal cancer via the Wnt/β-catenin signaling

　　

摘要

5-氟尿嘧啶（5-FU）耐药性仍然是晚期结直肠癌术后治疗中的重大障碍。本研究通过分析GEO和TCGA数据库中的测序数据，发现Naked cuticle homolog 1（NKD1）是与结直肠癌5-FU耐药性相关的关键因子。NKD1表达水平升高与不良的临床病理特征以及患者较低的生存率相关。功能实验表明，NKD1过表达会提高5-FU的IC50值，促进肿瘤细胞增殖，并在药物处理及未处理的情况下均减弱细胞凋亡。此外，NKD1还能促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭，同时调节肿瘤干细胞相关标志物。从机制上来看，NKD1可稳定DVL蛋白，调控APC和FZD7的功能，进而促使β-catenin在细胞核中积累，启动Wnt信号通路下游的转录程序。在基于患者来源的类器官和异种移植模型中，沉默NKD1可与5-FU协同作用，提升治疗效果。这些研究结果表明，NKD1是通过激活Wnt/β-catenin通路来调控结直肠癌恶性进展和化疗耐药性的关键因子，因此它有望作为双重生物标志物和联合治疗方案中的治疗靶点。