ATP7A介导的铜离子外流会重塑肿瘤免疫反应，并促进宫颈癌对顺铂的耐药性

《Cell Death & Disease》：ATP7A-mediated copper ion efflux reprogrammes tumour immunity and promotes cisplatin resistance in cervical cancer

　　

摘要

顺铂耐药性是宫颈癌患者接受有效化疗的主要障碍，其与免疫抑制性的肿瘤微环境有关。铜离子是调控氧化还原状态和免疫平衡的重要微量元素。然而，铜离子、顺铂耐药性以及免疫调节之间的关联仍不明确。本研究发现，血清铜水平较高与全癌种死亡率上升相关。通过整合转录组分析和单细胞RNA测序，发现宫颈癌组织中的CD8? T细胞中与铜相关的转录活性较低。多组学分析显示，与顺铂敏感患者相比，顺铂耐药患者的ATP酶铜转运蛋白α（ATP7A）表达水平升高，且这与较差的生存率相关。敲低ATP7A可提高细胞对顺铂的敏感性并促进铜诱导的细胞死亡，而过度表达ATP7A则会增加顺铂耐药性，并通过铜离子外流削弱CD8? T细胞的功能。此外，过量的铜离子会直接与淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（LCK）的激活位点（Tyr394）结合，从而干扰CD8? T细胞中的T细胞受体（TCR）信号传导。性别决定区域Y盒21基因（SOX21）可直接与ATP7A启动子中的两个保守序列（-372?bp和-245?bp）结合，从而增强其转录活性。这些研究结果揭示了SOX21/ATP7A/铜离子轴在铜离子外流、免疫抑制以及顺铂耐药性之间的关联。针对ATP7A或铜离子外流进行干预，可能有助于恢复CD8? T细胞的活性，进而提升顺铂在宫颈癌治疗中的效果。