卵母细胞特异性的eIF2B亚基敲除会通过DNA损伤和线粒体功能障碍，导致早期生长卵泡中的小鼠卵母细胞发生凋亡

《Cell Death & Disease》：Oocyte-specific knockout of eIF2B subunits causes apoptosis of mouse oocytes within the early growing follicles via DNA damage and mitochondrial dysfunction

　　

摘要

多种翻译起始因子的突变与早发性卵巢功能不全密切相关。在本研究中，我们发现，在小鼠原始卵泡的卵母细胞中条件性敲除真核翻译起始因子2B的Eif2b2、Eif2b3、Eif2b4或Eif2b5亚基，而非Eif2b1，会导致处于早期发育阶段的卵泡中的卵母细胞发生凋亡。通过整合性的Ribo-seq和RNA-seq分析发现，在Eif2b4-cKO卵母细胞中，与应激反应及DNA损伤相关的基因表达上升，而与卵母细胞发育相关的基因表达则下降。进一步的研究表明，卵母细胞中Eif2b4的缺失会导致线粒体功能异常，表现为线粒体膜电位、mtDNA拷贝数以及ATP含量下降，同时活性氧物种的积累增加。此外，Eif2b4的缺失还会导致DNA损伤反应蛋白（如NBS1、p-ATM、p-CHK2和p53）以及促凋亡蛋白BAX的表达升高，而DNA损伤修复蛋白Polβ和抗凋亡蛋白BCL-xL的表达则降低。总体而言，这些研究结果表明，小鼠卵母细胞中eIF2B亚基的缺失会通过DNA损伤和线粒体功能异常导致早期发育阶段卵泡中的卵母细胞凋亡。这项研究为早发性卵巢功能不全的发病机制及遗传诊断提供了新的见解。