心脏作为循环泵为全身供血，其核心功能的实现依赖于心肌细胞与由内皮细胞、成纤维细胞及不同免疫细胞群构成的支持性细胞网络的协同作用。免疫细胞与成纤维细胞和内皮细胞等基质细胞在不同细胞生态系统中协作，以维持组织完整性与功能。在稳态下，特定微环境内的免疫-基质细胞互作调控着心肌细胞收缩力与代谢平衡等关键功能。炎症扰动会破坏这种平衡的 cellular 互作，导致局部基质与免疫细胞活化。专门的调控机制与回路指导炎症心肌中的免疫细胞功能，以防止不良适应性重构，后者可表现为心脏纤维化、心律失常或心力衰竭。研究人员基于解剖与功能各异的微环境，探讨了一种以免疫微环境为核心的心肌免疫视角，总结了近期关于心脏免疫微环境内关键分子与细胞组分及其互作的研究进展，并重点阐述了维持心肌细胞完整性与功能的免疫机制与通路。
1 引言
心脏是机体生命周期中持续活动的高度特化肌肉器官，人类心脏每日收缩约10万次，至80岁时累计收缩超30亿次。其结构为四腔室，通过左心室将富氧血泵入体循环，右心将器官回流的缺氧血泵入肺循环。心肌同步收缩产生的射血动力依赖于心肌细胞的高度互联网络，而持续的协调舒缩需要精细的支持体系：该体系不仅为定向力传导提供物理支撑，还保障氧与营养供应、维持细胞外液稳态，并通过免疫监视维持组织完整性。心肌细胞的功能与结构支持由基质细胞（成纤维细胞、血液与淋巴管内皮细胞）及驻留于不同微环境的免疫细胞共同提供。尽管心脏瓣膜功能障碍与心律失常可通过植入物、器械或介入手段治疗，但原发性心肌疾病的病因学治疗仍是重大临床挑战。成年哺乳动物心肌与骨骼肌生物学差异显著，核心在于缺乏功能性干细胞池以替代不可逆损伤的细胞。胚胎祖细胞来源的心肌细胞在出生后迅速过渡，失去增殖能力：大鼠模型中，心肌细胞增殖在出生后4天内停止，生后第8天双核率达82%，3-12天细胞体积增大2.5倍；猪模型中，急性心肌梗死后的心肌细胞再生能力在出生后48小时内丧失。这种早期生后终末分化由转录调控机制驱动，例如小鼠心肌细胞中多梳蛋白CBX7表达的 abrupt 变化，人类心肌细胞增殖 shutdown 则受β-肾上腺素能受体等信号通路介导。尽管成人心肌细胞存在残余增殖能力，年更新率<0.5%，但远不足以修复缺氧或炎症导致的实质性损伤。缺血心肌病中左室心肌细胞数量减少而单/双核细胞总体积不变，提示心脏主要通过存活细胞池的肥大性扩张应对细胞丢失。在此过程中，心肌基质与驻留免疫细胞的支持功能至关重要，它们确保氧、营养与生长因子的持续供应以维持心肌稳态。然而，缺氧、过度机械牵张或心脏特异性T细胞过度活化可导致心肌细胞损伤，伴随功能下降、形态改变及细胞外囊泡大量释放。轻度损伤通常可逆，伴随低中度炎症、反应性纤维化与微小瘢痕形成，以及代偿性心肌细胞肥大；而不可逆心肌细胞死亡则触发修复性纤维化、广泛瘢痕形成、免疫细胞浸润活化及剩余心肌慢性肥大。因此，心脏完整性依赖于紧密调控的适应与重构过程，这些过程由成纤维细胞和内皮细胞等基质细胞与免疫细胞在 distinct 微环境中密切互作所 orchestrated。本综述将阐述间质、血管周与心外膜下三大微环境的基质-免疫细胞互作拓扑学组织原则，探讨免疫机制如何平衡心肌稳态与炎症，并展望解析心肌微环境内免疫细胞招募与活性调控回路的分子分辨率新技术进展。
2 心肌免疫微环境的拓扑学特征
生物学中“形式追随功能”范式预测任何组织微观结构均演化以适应特定功能需求，心肌架构的发育与物理适应即为例证。单细胞水平结合空间分辨的分子过程与细胞互作分析技术，为多物种、发育阶段与疾病状态下的组织研究提供了海量数据，构建了整合基因表达、信号与空间信息的心脏多维视图，助力解析疾病过程中细胞分子表型异质性与功能状态适应。例如，心肌细胞呈现区域特异性转录与蛋白质组特征，对应心房、心室与流出道的不同机械或电生理特化，这种拓扑组织源于心脏发生早期的编程，表现为肌球蛋白重链（MYH）6/7比值、钙处理模块与代谢通路的差异。这种内在空间异质性意味着应激反应调控回路不仅受功能限制，还受局部微环境细胞组成的区室化影响。因此，调控心肌细胞应激反应（平衡恢复、适应与死亡）的分子与细胞过程必须局限于特定区域以维持整体器官功能，而区域特异性心肌细胞程序需要适应当地代谢、机械与电生理需求的 specialized 基质与免疫支持系统。
心肌 infrastructure 的核心与应激响应由基质细胞的复杂组织与高适应性保障。单细胞与空间转录组学显示，心肌成纤维细胞形成异质性网络，可根据局部微环境需求适应性改变转录表型。稳态下，心肌成纤维细胞可通过特征标记基因区分，如编码细胞外基质（ECM）蛋白的decorin（DCN）、collagen 3A1（COL3A1）及procollagen C-endopeptidase enhancer 2（PCPE2）。成纤维细胞活化常被称为向肌成纤维细胞转化，这是一种高度可变的分化状态，伴随periostin（POSTN）、fibroblast activation protein（FAP）表达上调及α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2）富集的细胞骨架重组。扰动下的成纤维细胞活化可导致增殖，或进一步分化为促进硬化与纤维化的matrifibrocytes，其特征为cartilage oligomeric matrix protein（COMP）、cartilage intermediate layer protein 1（CILP1）与chondroadherin（CHAD）表达。值得注意的是，心肌成纤维细胞的活化与分化状态并非离散，而是动态转变，可在机械、炎症或代谢扰动驱动的多种疾病状态下被记录。空间分辨转录组学支持以下观点：心肌成纤维细胞的基础生物学及其对扰动的复杂响应，与间质、血管周及心外膜下细胞邻域的功能区分高度吻合，各邻域具有独特的ECM组成、配体-受体网络与细胞分化轨迹。
与成纤维细胞相比，心肌血液与淋巴管内皮细胞对扰动的适应性变化研究较少。心肌血液内皮细胞沿血管床呈现预期的表型异质性，包括动脉、毛细血管与静脉内皮细胞。心肌梗死可刺激内皮细胞初始增殖，但修复与重构期的血管生成活性降低，且其代谢在梗死灶中发生显著改变。此过程中，内皮细胞通过 distinct 分子通路与壁细胞（周细胞与血管平滑肌细胞）互作。细胞谱系追踪显示，梗死或压力超负荷触发的适应过程中，心肌内皮细胞与成纤维细胞保持其细胞类型特性，提示血液内皮细胞与血管周成纤维细胞共同塑造血管周空间的ECM。尽管淋巴管内皮细胞对心肌液体平衡与功能的作用已明确，但单细胞水平对该内皮细胞群的分子表征仍是转录组学研究的次要方向。鉴于心肌淋巴脉管系统对免疫细胞再循环及抗原引流至心脏引流淋巴结的重要性，针对炎症心肌中淋巴管内皮细胞拓扑学与功能的高分辨率分子研究势在必行。
理解免疫细胞迁移及其在组织内迁移相关的活化与分化回路，是解析心肌微环境细胞互作的关键。总体而言，组织驻留时间与定位是区分稳态下主要组织驻留免疫细胞与炎症状态下快速变化的活化免疫细胞群的主要指标。稳态小鼠与人类心脏中，缺乏CC趋化因子受体2（CCR2）的巨噬细胞是主要免疫细胞群。单细胞与空间多组学揭示了多个可根据起源、转录程序与定位区分的巨噬细胞及其他髓系细胞亚群。例如，表达髓样上皮生殖酪氨酸激酶（MERTK）或T细胞免疫球蛋白黏蛋白域4（TIMD4）的心脏驻留巨噬细胞，通过清除细胞碎片、调控局部炎症张力及维持组织代谢平衡支持心肌稳态。值得注意的是，即使是稳态心肌，组织驻留CCR2?TIMD4+巨噬细胞也会因免疫细胞持续更新而被单核细胞来源的巨噬细胞替代。心脏巨噬细胞与成纤维细胞密切互作，通过白细胞介素1β（IL-1β）与集落刺激因子1（CSF1，又称MCSF）进行 crosstalk。除巨噬细胞外，稳态心脏髓系细胞区室还包含常规树突状细胞，负责将心肌抗原转运至引流淋巴结，这一过程在炎症时增强。其他髓系细胞如中性粒细胞、嗜酸性粒细胞与浆细胞样树突状细胞，在稳态下可能被动循环，而在炎症反应中占据特定微环境。同样，T淋巴细胞在稳态下通过趋化因子受体CCR7与CXCR6的引导巡逻心肌微环境，其在心肌微环境（包括心外膜下脂肪）中的延长驻留与特定转录特征相关，如II型C型凝集素受体CD69的表达。心肌划分为间质、血管周与心外膜下微环境的拓扑学结构，反映了区域分子表型、细胞互作及协调应激响应的功能逻辑，这些微环境是支持心肌功能、组织适应与免疫监视的 specialized 免疫-基质生态系统。
3 稳态微环境的分子与细胞架构
间质微环境是稳态心肌的核心结构，为心肌细胞排列、机械偶联、氧与营养供应及细胞碎片回收提供结构支架。血管周微环境作为动态门户，引导免疫细胞从血管进入心肌实质，并引导再循环免疫细胞经淋巴管至心脏引流淋巴结。心外膜下微环境既是边界心包腔的间皮层支持结构，也是脂肪细胞近端代谢储备库，决定了免疫细胞组成与功能的特定需求。这三个解剖上 distinct 但功能上相互连接的区室共同协调并维持心肌稳态。
3.1 间质微环境的细胞架构
心肌间质层构成心脏组织的结构与功能支柱。除排列心肌细胞并实现机械偶联外，该网络还维持组织顺应性，同时承载密集动态的基质与免疫细胞网络以维持稳态。结构上，该微环境由包绕心肌细胞束的肌束膜与肌内膜胶原板层定义，形成各向异性通道以引导心肌的机械力学与电传导。这些板层将心肌细胞锚定至ECM，传递收缩力，并在心脏周期反复机械应力下维持组织韧性。
成纤维细胞是该区室主要的基质细胞群，也是ECM的主要来源。单细胞与空间转录组学已描绘出人与小鼠心肌内多个保守的成纤维细胞状态。静息成纤维细胞以COL3A1、PDGFRA、DCN与CD34等结构基因表达为特征，维持实质内ECM完整性与基础更新。富集THBS4与POSTN的成纤维细胞优先沿肌束膜轨道分布，调节纤维张力与生长因子生物利用度。表达ACTA2与TAGLN的应激反应性成纤维细胞赋予有限收缩能力，在机械波动时稳定ECM。在布满细毛细血管的间质微环境中，PDGFRβ+周细胞形成丰富群体，紧密包裹微血管，提供结构与营养支持。间质成纤维细胞通过整合位置、机械与分子信息， orchestrate ECM与血管动力学，确保心肌的机械与电生理完整性。
成纤维细胞与心肌细胞通过基于连接蛋白的缝隙连接跨细胞边界协调收缩行为。涉及整合素、拉伸激活离子通道与细胞骨架张力的机械反馈环路，将组织形变与电生理响应连接起来。成纤维细胞内的机械转导整合多层调控以维持ECM稳态。源自整合素介导的黏着斑的信号汇聚于YAP/TAZ通路，该通路作为机械变阻器感知微环境刚度。通过这些机械敏感回路，整合素介导的ECM锚定传递并解读机械应力，扰动时驱动成纤维细胞增殖与胶原沉积。
除结构与传导作用外，成纤维细胞还通过组织衍生细胞因子（如骨形态发生蛋白4（BMP4））提供额外的稳态层。BMP4是TGF-β超家族成员，作为关键发育形态发生素参与心脏模式形成、腔室形成与早期心肌分化。其在成人心脏中的功能提示其作为维持组织稳态的细胞因子的额外作用。在心脏成纤维细胞中，BMP4主要通过自分泌信号发挥作用，抑制成纤维细胞的促炎与促纤维化程序。BMP4的受体主要表达于成纤维细胞与心肌细胞。由于BMP4处理可在体外驱动多能干细胞向心肌细胞分化，推测BMP4介导的信号也可能在体内维持心肌细胞功能与组织完整性，但其对稳态间质微环境中成纤维细胞与心肌细胞代谢的影响尚待阐明。
稳态心脏巨噬细胞主要散布于间质成纤维细胞网络中。由于成人心肌细胞缺乏再生能力，细胞完整性需通过自噬性回收而非更新维持。心脏驻留巨噬细胞通过MERTK-AXL依赖机制主动吞噬心肌细胞来源物质（包括功能失调的线粒体），从而保障代谢稳态与细胞存活。巨噬细胞、心肌细胞与成纤维细胞的紧密物理关联促进了三方通讯。成纤维细胞为驻留CCR2?MHCII+巨噬细胞提供CSF-1，支持其存活与抗炎表型。反之，巨噬细胞释放胰岛素样生长因子1（IGF-1）与双调蛋白等生长因子，增强心肌细胞代谢与存活。通过连接蛋白43与连接蛋白45缝隙连接的电偶联将巨噬细胞整合入心肌传导网络，有助于节律稳定性与舒张期松弛。因此，间质微环境整合了结构、免疫与电生理元件以维持心脏稳态。
3.2 血管周微环境：免疫门户
血管周微环境通过控制免疫细胞进入、调节灌注与支持电生理稳定性，成为多细胞心肌生态系统的动态门户。这一高度组织化的微环境环绕心肌内所有血液与淋巴管，除维持血管完整性与调节血流的核心作用外，该微环境内细胞（内皮细胞、平滑肌细胞、外膜成纤维细胞与免疫细胞）的细胞间通讯形成了结构与信号界面。血管周成纤维细胞（包裹较小血管时也称为周细胞）形成动态网络，支持营养输送、氧扩散、免疫监视及对扰动的快速响应。集合淋巴管沿大血管分布，实现间质液引流、炎症介质清除及免疫细胞向引流淋巴结的运输。内皮细胞与血管周成纤维细胞共同调控免疫细胞进出心肌实质的运输，这与跨组织基质-血管组织的保守组织原则一致。
血管周微环境的结构基础由锚定血管于心肌内的血管周成纤维细胞构建。沿血管树，成纤维细胞与内皮细胞的身份由机械与血流动力学约束决定：ACTA2+血管平滑肌细胞在细小动脉周围形成同心层以调节张力与压力；PDGFRβ+、RGS5+周细胞包裹毛细血管网以稳定内皮并调节交换；PDGFRα+、CD34+、Sca-1+外膜成纤维细胞界定血管外鞘。在外膜界面，成纤维细胞与驻留巨噬细胞、树突状细胞及淋巴细胞建立紧密接触，形成 poised 的免疫监视与通讯层，以 processing 血管与免疫双重信号。
稳态下，内皮细胞-成纤维细胞 crosstalk 通过血管紧张素II与内皮素-1等肽类激素调控血管平衡，后者通过TGF-β调节壁细胞与血管周成纤维细胞的增殖与活性。内皮细胞下方的基底膜与邻近成纤维细胞形成共享的结构与信号界面，该ECM层维持内皮稳定性，同时允许成纤维细胞通过整合素介导的附着与基质来源信号感知血管完整性并调节其分泌行为。基于单细胞分析的交互组分析指向一个保守的内皮细胞-成纤维细胞通讯网络，该网络在心脏衰老过程中持续活跃。邻分泌、组织模式化的NOTCH1-JAG1与NOTCH2-DLL4轴在物理与功能上连接成纤维细胞与内皮细胞及MYH11+血管平滑肌细胞，耦合基质指令与血管分化及收缩平衡。除这种接触依赖性界面外，成纤维细胞产生成纤维细胞生长因子（FGF）与血管内皮生长因子（VEGF）等旁分泌生长因子，通过内皮细胞上的FGFR1/2与VEGFR受体维持内皮细胞完整性与生长。心脏成纤维细胞还通过 distinct 分子信号通路（特别是表皮生长因子样域 containing 蛋白8（EGFL8）结合血管内皮生长因子受体3（VEGFR3））直接与淋巴管内皮细胞通讯，以维持基线组织功能。
稳态血管周空间的基质-免疫细胞通讯 poised 解码炎症信号。心脏中，TIMD4+LYVE1+MHC-IIloCCR2?驻留巨噬细胞与血管周细胞形成紧密接触，分泌ECM修饰酶以局部重塑血管周微环境，从而维持血管功能与稳态平衡。血管周巨噬细胞通过清道夫受体依赖性吞噬作用清除微血栓与氧化脂质，而MERTK与AXL介导的胞葬作用防止继发性坏死并抑制细胞应激分子释放，共同维持抗炎环境。
除组织驻留巨噬细胞外，稳态组织中 transit 的免疫细胞也占据健康血管周区室。近期单细胞与单细胞核RNA测序数据集揭示了健康心脏中多样的T细胞与髓系细胞群。未扰动心脏中存在多种免疫细胞群，提示存在局部趋化因子信号以促进其在心脏内的招募与滞留。事实上，小鼠血管周成纤维细胞在稳态下表达Ccl2、Ccl5、Cxcl12与Ccl19，这可能有助于免疫细胞在血管周微环境中的局部滞留与空间组织。综上，稳态下的血管周成纤维细胞-内皮细胞互作保障了结构完整性与代谢供应，同时建立了 poised 免疫监视枢纽的免疫细胞过渡区。
3.3 心外膜下微环境的细胞生态系统
心外膜下微环境构成心肌最外层区室，直接位于脏层心包下方并延伸至浅层心肌。该区室整合间皮、基质、淋巴管、脂肪与免疫细胞，共同维持组织运动、代谢平衡与免疫监视。脏层心包（心外膜）由紧密连接（claudins与occludins）互连的扁平上皮样间皮细胞组成。除生物力学作用外，心外膜通过可控释放IL-33参与局部免疫调节，IL-33作用于2型固有淋巴样细胞（ILC2s）与调节性T细胞（Tregs），维持抗炎状态并保护心外膜完整性。
心外膜下方是 submesothelial 基底膜，这一结缔组织层由心外膜成纤维细胞形成与维持，后者需要Pdgfra与Tcf21表达以获得其特定表型。高分辨率分子与空间分析显示，这些成纤维细胞形成网状结构，与血液及淋巴管内皮细胞和免疫细胞 interface。嵌入该基质支架的是广泛的淋巴管网络，由LYVE1+PROX1+VEGFR3+淋巴管内皮细胞组成，介导间质液引流、脂质摄取及免疫细胞经CCL21引导的树突状细胞迁移至纵隔淋巴结。
心外膜下脂肪细胞作为心脏肌肉的近端能量储备库。心外膜脂肪组织覆盖大部分心外膜表面，可占心脏总质量的20%，形成高度血管化、代谢活跃的组织，与外层心肌直接接触。人心外膜下脂肪区室包含CD14+CD206+巨噬细胞与组织驻留T细胞，可直接与心肌细胞互作。此外，CD8+CD69+CXCR6+组织驻留记忆T细胞在心外膜结构中与内皮细胞及成纤维细胞互作。浆细胞与长寿命抗体分泌细胞持续存在于淋巴管附近，受基质细胞CXCL12与APRIL/BAFF信号支持，确保心外膜下微环境中持续存在组织保护性抗体。脂肪组织中CD4+调节性T细胞的维持与功能受IL-7受体α信号调控，该过程参与葡萄糖稳态。近期猪研究显示，运动增加了代谢调节因子过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）γ的活性，从而抑制巨噬细胞与T细胞活化。免疫细胞活性与脂肪组织总体代谢至少部分受细胞因子IL-33调控，IL-33在该微环境中作用于调节性T细胞与产热过程。人epicardial脂肪组织中IL33的表达及2型免疫特征的固有淋巴样细胞的存在，提示该微环境中存在免疫细胞-脂肪细胞 crosstalk。综上，心外膜下微环境是一个多功能界面，整合了机械运动、淋巴引流、代谢调节与免疫平衡。
4 炎症心肌免疫微环境中的细胞互作
心肌细胞损伤或死亡后，间质、血管周与心外膜下微环境迅速启动协调的炎症程序，招募并定位免疫细胞，重组基质通讯网络，并启动旨在保留剩余心肌完整性的代偿性重构过程。其中，间质与血管周微环境成为核心位点，基质、血管与免疫回路在此决定炎症反应是保持修复性还是进展为免疫病理。因此，心肌微环境的炎症性重构反映了维持组织完整性的机制与驱动不可逆损伤及心肌细胞功能丧失的机制之间的平衡。
4.1 修复性心肌重构的基质-免疫细胞协调
进行性心力衰竭的核心特征是缺血与非缺血性心肌病中不可逆的心肌细胞丢失。Olivetti团队的开创性研究表明，衰竭的人类心脏存在持续的心肌细胞凋亡伴局灶性替代性纤维化，确立了心肌细胞丢失不仅限于急性缺血性坏死，还持续于慢性心肌重构过程中。凋亡心肌细胞散在分布于整个心肌的观察结果提示，心肌损伤与组织适应是空间局限的微环境过程，而非均匀的器官范围事件。近期单细胞与空间分析研究极大拓展了这一概念，揭示了损伤邻近区域中协调的基质、血管、淋巴管与免疫细胞程序，这些程序在疾病进展过程中逐渐扩展至间质、血管周与心外膜下区室。因此，心肌重构日益被认为是一个空间组织化的组织重编程动态过程，而非单纯心肌细胞丢失的被动后果。
心肌细胞损伤与死亡的动力学及空间分布深刻塑造组织的修复程序。心肌梗死是局灶性缺血导致心肌细胞快速丢失的突发性、空间局限性扰动的典范。相比之下，慢性压力超负荷施加弥漫且缓慢进展的生物力学应力，伴随渐进性心肌细胞功能障碍及全心肌延迟的组织重构。因此，这些非炎症性损伤产生了免疫细胞招募、基质活化、血管重构与ECM组织的 distinct 时空模式。
心肌梗死后，突发心肌细胞坏死与细胞应激通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）及激活Toll样受体4等炎症传感器，快速激活基质细胞。由于缺血性损伤发生于血管拓扑定义的区域内，心肌细胞死亡主要累及血管周与间质区域，形成边缘带，此处代偿性基质与免疫程序旨在限制组织损伤并保留心室完整性。早期炎症激活促进整合素、选择素及中性粒细胞趋化趋化因子表达，协调第一波CXCR2+中性粒细胞向梗死区与边缘带的招募与空间定位。中性粒细胞招募在梗死后最初数小时占主导，随后依次为Ly6ChighCCR2+单核细胞积累并分化为巨噬细胞群。这些巨噬细胞协调吞噬作用、细胞因子产生、ECM降解及随后的修复性重构。此早期炎症阶段，中性粒细胞与单核细胞来源的巨噬细胞释放活性氧、蛋白酶、IL-1β、TNF与基质金属蛋白酶，促进坏死组织清除，但也可能通过促进成纤维细胞活化放大周围心肌微环境的 collateral 损伤。随着坏死组织逐步清除，心脏引流纵隔淋巴结与梗死相关心肌微环境中出现抗原特异性CD4+T细胞应答。调节性T细胞促进炎症消退、修复性巨噬细胞极化及受控ECM沉积，从而贡献于协调的瘢痕成熟与心室完整性维护。随后，受损心肌 transition 至修复性重组，特征为血管生成重构、成纤维细胞扩增及渐进性ECM稳定。在梗死区与边缘带，活化的成纤维细胞逐步获得表达POSTN与ACTA2的肌成纤维细胞状态，沉积临时性ECM并机械稳定受损室壁。瘢痕成熟过程中，成纤维细胞亚群进一步 transition 至与长期瘢痕组织及稳定相关的 specialized 修复状态。与此同时，血液与淋巴管内皮细胞重构逐步恢复血管完整性，促进免疫细胞清除并助力组织水肿消退。重要的是，这些修复程序在梗死区、边缘带、间质及远离梗死的心肌区室间保持空间协调，从而在局部心肌细胞不可逆丢失的情况下保留残余收缩组织。若广泛的细胞丢失后，平衡性肥大代偿与弥漫性纤维化重构不足以维持心肌完整性，最终可能导致心室扩张与进行性心力衰竭。
与心肌梗死后的突发性局灶性塌陷不同，压力超负荷诱导的弥漫性、缓慢进展性扰动，推动适应性肥厚向心力衰竭 transition。临床上，慢性压力超负荷最常见于长期高血压或主动脉瓣狭窄。实验研究中，通过 transverse aortic constriction（TAC）模拟这一临床状况，再现生物力学应力，助力解析压力超负荷依赖性心脏重构的驱动机制。与心肌梗死中局灶区心肌细胞快速死亡不同，压力超负荷初期通过心肌细胞肥大性适应保留全局组织完整性，导致间质与血管ECM网络渐进性重组，旨在维持慢性应激心肌的组织结构与机械功能。
随着生物力学应力持续，适应性组织重构逐步 transition 至慢性结构功能障碍，特征为ECM积累、血管损伤、代谢应激及髓系与适应性免疫细胞群的渐进性招募。在血管周区域，活化的内皮细胞与成纤维细胞通过局部产生趋化因子CCL2、CXCL9与CXCL10，促进CCR2+髓系细胞与CXCR3+Th1细胞积累。同时，心脏成纤维细胞逐步获得基质重塑与免疫互作表型，特征为胶原沉积与ECM交联增加。此外，IFN-γ驱动的MHCII表达提示成纤维细胞积极参与应激心肌内的局部T细胞活化。血管与淋巴管适应不足进一步损害组织稳态，限制心肌消退炎症与维持结构完整性的能力。尽管起始损伤机制根本不同，缺血与压力超负荷条件仍渐进性汇聚于保守的基质-免疫重构程序，特征为成纤维细胞活化、ECM积累与血管重构。因此，促进心功能恢复与维持的免疫细胞招募是支持修复性心肌重构的基质-免疫细胞互作的 integral 组成部分。
4.2 免疫病理性心肌炎症中的基质-免疫细胞互作
与缺血及生物力学损伤不同，心肌炎与炎性心肌病以免疫介导的心肌细胞损伤与死亡为特征，其通过空间异质性与时间动态性扰动演变。临床上，心肌炎涵盖一组异质性为主的急性炎症性心肌疾病，诱因多样，包括病毒感染、疫苗接种或其他导致系统性免疫活化的状况，以及免疫检查点抑制剂（ICI）治疗期间免疫耐受破坏。在许多病例中，这些 distinct 起始事件汇聚于心脏抗原特异性免疫应答，加剧心肌损伤与疾病进展。因此，心肌细胞损伤与死亡可通过抗原释放、基质细胞活化、免疫细胞招募及心肌组织结构的渐进性破坏，推动疾病进展。
重要的是，炎症性心肌损伤并非均匀发生于整个心脏，而是通过局部化心肌邻域进展。实验与临床观察表明，心肌炎优先定位于间质与心外膜下微环境，对应心脏影像学特征性的非缺血性中壁与心外膜下模式。自身免疫心肌炎小鼠模型研究显示，内皮细胞活化与成纤维细胞重构促进髓系与淋巴样细胞簇的招募与空间组织，这些细胞簇渐进性扩展至邻近心肌区域。
心脏抗原特异性T细胞已成为心肌免疫病理的核心驱动因素，能够启动心肌细胞损伤并破坏心肌组织结构。例如，MYH6特异性T细胞因髓质胸腺上皮细胞缺乏该蛋白而逃逸胸腺阴性选择，从而在小鼠与人类体内建立潜在的心脏致病性T细胞外周池。MYH6驱动的自身免疫心肌炎模型的开创性研究证明，自身反应性CD4+T细胞足以启动心肌内的组织破坏性炎症回路。重要的是，进展为炎性心肌病依赖于协调的致病性Th1与Th17程序，其特征为IFN-γ与IL-17驱动的炎症重构。微生物群来源的肽模拟物可进一步促进心脏致病性MYH6特异性T细胞活化，从而连接外周免疫 priming 与心肌自身免疫。在炎症心肌微环境中，IL-17与IFN-γ促进炎症性成纤维细胞活化，特征为GM-CSF、CCL2、CXCL10与基质重塑程序的产生，从而放大髓系细胞与效应T细胞在心肌内的招募与滞留。随着炎症介导的损伤持续，浸润的单核细胞来源巨噬细胞逐步替代稳态CCR2?驻留巨噬细胞群，形成富含炎症性巨噬细胞的病灶。同时，心脏成纤维细胞获得炎症与免疫调节表型，特征为CCL2、CXCL9、CXCL10、MHCII表达增加及ECM重塑程序，维持致病性T细胞与炎症性巨噬细胞在间质与血管周微环境中的招募、定位与活化。近期研究鉴定出心脏成纤维细胞是炎症心肌内重要的信号枢纽，发现稳态BMP4-BMPR1/2a信号中断伴随BMP抑制剂GREM1与GREM2增加。因此，BMP4-GREM轴可能作为基质变阻器，调控心肌微环境内修复性适应与慢性炎症重构的平衡。这些发现提示，进展为慢性炎症性心肌病反映了基质细胞回路的重编程，这些回路正常情况下限制炎症微环境活化并维持心肌组织结构。
ICI相关心肌炎与自身免疫心肌炎共享主要机制特征。实验与临床研究发现MYH6是ICI心肌炎的相关自身抗原，支持检查点阻断释放预存心脏致病性T细胞程序的概念。既往炎症损伤可能促进抗原经验记忆T细胞与炎症性巨噬细胞在心肌与心包区室的扩增与持续存在，可能使这些微环境更易在PD-1或CTLA4阻断后快速再活化。因此，检查点抑制可能快速放大炎症回路，导致暴发性心肌炎症与快速功能恶化。
随着炎症损伤持续，修复程序逐步 transition 至慢性重构，特征为ECM扩张、水肿、组织紊乱，可能导致心功能渐进性下降。心肌炎患者的临床随访提示，间质与心外膜下微环境内持续性心肌水肿增加组织压力，破坏氧扩散，机械激活成纤维细胞，并延长炎症介质在心肌内的滞留。同时，淋巴管适应不足损害细胞因子、免疫细胞、细胞碎片与细胞外液的清除，从而维持炎症活化并限制组织稳态恢复。然而，大多数心肌炎患者可从急性发作中恢复，ICI诱导的心肌炎症在停药后可终止。因此，临床证据提示心肌免疫病理炎症后会出现修复性、组织完整性保护反应。事实上，小鼠脑心肌炎病毒感染后，调节性T细胞被招募至炎症心肌。此外，小鼠对自身免疫性心肌炎症的易感性至少部分取决于其产生调节性T细胞的固有能力。成纤维细胞通过BMP4-BMPR1/2a轴调控其炎症状态，形成另一层组织完整性维持机制。综上，这些观察结果支持以下模型：免疫病理性心肌炎症的严重程度取决于初始免疫介导损伤的程度，以及随后正常维持心肌组织结构与免疫耐受的基质-免疫细胞通讯网络的稳定化。
5 治疗意义与未来方向
医学治疗的“圣杯”是针对特定疾病多数患者广泛有效的疗法。在炎性心肌病中，心肌组织学上存在免疫细胞浸润直观提示抗炎治疗策略。然而，本文概述的基于微环境的心肌炎症框架表明，仅免疫细胞聚集不足以捕捉潜在疾病过程的空间组织与生物学轨迹。尽管皮质类固醇等广谱免疫抑制疗法仍是暴发性心肌炎与免疫检查点抑制剂相关心肌炎的核心治疗手段，但治疗获益可能不仅取决于减弱致病性炎症反应，还取决于保留那些 contribution 于组织修复、消退及稳态恢复的免疫与基质回路。这一概念在心肌炎症期间尤为相关，此时免疫反应不仅参与病原体清除与受损组织移除，还启动修复性重构过程。因此，疾病进展可能不仅反映炎症过度活化，还反映心肌在损伤后持续尝试修复性稳定与稳态恢复的组织特异性程序的失败。
早期心肌炎免疫抑制试验应谨慎解读。多项研究纳入了生物学异质的患者群体，未进行疾病机制的分子表征，限制了区分致病性炎症反应与支持组织适应修复的反应的能力。此外，免疫抑制治疗常在临床表现后的宽泛时间窗内启动，可能已超出此类干预最有效的急性期。再者，心内膜活检标本缺乏病毒基因组分析，无法区分病毒阳性与病毒阴性心肌炎。总体而言，这些发现凸显了机制性患者分层的重要性，并提示治疗疗效可能取决于识别特定的病理性微环境状态，而非对所有患者进行广谱炎症抑制。
尽管如此，特定类型免疫病理性心肌炎症的治疗可能受益于靶向免疫疗法，例如CTLA4-Ig（阿巴西普）联合广谱T细胞抑制治疗。近期心肌炎试验进一步证实，宽泛的纳入标准与小样本量可能稀释潜在治疗效果。特别是延迟干预与有限的生物学分层，可能导致靶向白细胞介素-1通路的研究呈阴性结果。同样，使用抗IL-1β治疗的心力衰竭患者研究显示炎症标志物减少，但临床获益不明显。因此，广谱免疫抑制方法（主要针对T细胞）应限于心脏肌肉免疫病理炎症的急性期。
早期炎症反应对病原体清除、受损组织移除及修复性重构启动至关重要。然而，当炎症程序过度、持续或未消退时，可能损害心肌完整性。特别是未消退的天然免疫活化、T细胞介导的细胞毒性及促炎细胞因子信号，可能放大组织损伤、破坏基质-免疫协调并损害修复性重构。这些考量提示，治疗干预应适应心肌重构的主导模式。缺血或生物力学损伤后的修复性重构中，过度抑制天然免疫细胞招募或成纤维细胞活化可能损害瘢痕稳定与心室完整性。相反，以持续性Th1/Th17活化、炎症性巨噬细胞积累及基质免疫重编程为特征的炎性心肌病，可能受益于选择性阻断致病性免疫细胞回路。通路导向干预（如阿巴西普用于ICI相关心肌炎）的效果将有助于进一步指导靶向调控疾病驱动免疫程序，在改善结局的同时保留代偿性修复反应。
除免疫细胞导向疗法外，心肌微环境概念将基质与血管区室确定为疾病进展调控与治疗的额外靶点。在缺血性与炎症性损伤全程，成纤维细胞、血液内皮细胞、淋巴管与ECM网络不仅响应炎症，还主动协调代偿程序，以限制 collateral 组织损伤、保留心肌结构并促进稳态恢复。因此，进展为慢性心肌功能障碍可能不仅反映持续性炎症活化，还反映这些内源性组织修复稳定机制的失败。故炎症本身并非固有有害，而是情境依赖性组织反应，其结局由损伤、修复与稳态恢复之间的平衡决定。因此，有效治疗干预除减弱致病性免疫应答外，还应包括恢复组织保护性微环境功能。此类方法最终可能包括选择性强化促进免疫调节与组织修复的基质程序，同时限制病理性成纤维细胞活化的持续。
成纤维细胞基质群主动调控损伤组织内免疫细胞的招募、定位、滞留与分化，凸显成纤维细胞不仅是被动结构细胞，更是局部免疫组织的重要决定因素。同样，血管与淋巴管网络积极参与炎症消退调控。在心肌中，调控基质-免疫细胞通讯的通路可能代表强化修复性与免疫调节微环境功能的机制，同时限制病理性炎症程序的持续。例如，调控基质细胞分化与免疫通讯的信号通路（包括BMP4-Gremlin轴）可能 contribution 于维持组织保护性微环境状态，平衡炎症与修复反应。
综上，所述细胞微环境框架提示，炎性心肌疾病的成功治疗可能较少依赖于消除炎症本身，而更多依赖于恢复协调的基质-免疫微环境适应，以保留剩余心肌的完整性与功能。显然，在破坏致病性血管周与间质成纤维细胞-免疫细胞回路与保留稳态组织修复之间取得平衡，需要进一步机制洞察，以及在严格分层的患者队列中进行创新性试验。
6 结论
心肌组织为空间与功能 specialized 的间质、血管周与心外膜下微环境，整合基质、血液血管、淋巴管与免疫细胞群以维持心肌细胞存活与心脏功能。近期单细胞与空间分辨技术的进步揭示，这些微环境是动态的免疫-基质生态系统，其中成纤维细胞、内皮细胞、巨噬细胞与免疫细胞持续适应局部代谢、机械与电生理需求。在稳态心脏中，这些细胞互作通过协调调控ECM组织、血管稳定性、代谢支持与受控免疫监视，维持组织完整性。重要的是，心肌重构是一种空间局限的过程，其中细胞适应与免疫活化是在局部组织邻域内而非全器官均匀组织的。
炎症扰动深刻重塑这些微环境。缺血或生物力学损伤后，修复性基质-免疫程序促进受损组织清除、室壁稳定、血管适应及残余心肌细胞功能保留。相反，心脏抗原特异性T细胞驱动的急性心肌炎症可将适应性微环境重构转化为纤维炎症回路，特征为持续性免疫细胞招募、基质重编程、ECM扩张及心肌组织结构渐进性破坏。然而，即使在免疫病理炎症期间，心肌仍通过代偿性基质与调节性免疫机制持续尝试修复性稳定以保护组织完整性。因此，炎性心肌疾病的成功治疗需要选择性调控基质-免疫微环境重构，同时保留维持心肌功能的修复程序。
