《Mechanisms of Ageing and Development》：Parental factors, prenatal air exposures, and adolescent trauma are associated with telomere length in early adulthood: evidence from a UK longitudinal birth cohort
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Tsz Yan Wong|Alexandra C. Gillett|Rodrigo R.R. Duarte|Leena Habiballa|Helen L. Fisher|Veryan Codd|Timothy R. Powell•24岁时的端粒长度与生命早期的环境因素有关•父母
Tsz Yan Wong|Alexandra C. Gillett|Rodrigo R.R. Duarte|Leena Habiballa|Helen L. Fisher|Veryan Codd|Timothy R. Powell
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24岁时的端粒长度与生命早期的环境因素有关
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父母年龄和孕期吸入暴露因素的关联最为显著
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青少年时期所经历的创伤越多，端粒长度越短
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17岁到24岁期间端粒长度持续缩短，且受暴露因素的影响较小
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研究结果支持细胞衰老的早期发育编程理论
引言
端粒是位于染色体末端的重复核苷酸序列，对于维持染色体稳定性和细胞功能起着关键作用（Hiyama和Hiyama，2007）。随着细胞不断分裂，端粒会逐渐变短（Hiyama和Hiyama，2007），一旦达到临界长度，就会引发细胞衰老。这些过程会导致组织修复能力下降（Martínez和Blasco，2017）、免疫功能失调和炎症反应（Gupta等人，2026），还会增加患与年龄相关疾病的风险（Vaiserman和Krasnienkov，2020；Rossiello等人，2022）。与此一致的是，中年时白细胞端粒长度较短与心血管疾病、肺部疾病以及某些自身免疫性疾病，如慢性阻塞性肺病和类风湿性关节炎的发病风险升高有关（Moix等人，2024）。
虽然端粒长度在一定程度上由基因决定，但越来越多的成年人群横断面研究表明，行为、心理社会、社会经济以及生物医学因素也会影响端粒长度（Bountziouka等人，2022）。例如，英国生物银行的研究指出，教育程度、吸烟习惯以及压力等因素会影响中年时的端粒长度（Bountziouka等人，2022；Zhou等人，2023）。尽管这些效应的机制仍存在争议，但持续激活的应激反应（Epel等人，2004）、氧化应激加剧（Zhou等人，2023；Bourassa和Sbarra，2024）以及端粒酶活性降低（Zhou等人，2023）被认为是其背后的关键生物学过程。其中一些生物学机制也与心血管疾病的风险因素有关（如吸烟，Alhindal等人，2025），因此端粒加速缩短可能是这些可改变的风险因素与心血管疾病风险之间关联的中间机制，或者其作用是独立的。
虽然大多数关于端粒长度调控的研究都是基于中年的横断面数据，但有研究表明，童年时期的各种暴露和不良经历会对端粒长度产生显著且持久的影响，这种影响在晚年仍然可以检测到（Woo等人，2022；Zhou等人，2023；Ridout等人，2018），这表明生命早期的环境因素会在细胞衰老过程中留下长期的影响。由于细胞增殖速度较高，生命早期的端粒损耗速度最快，婴儿期和儿童期的端粒长度下降尤为明显（Frenck等人，1998；Zeichner等人，1999），这说明这一时期细胞对环境因素更为敏感。因此，包含各种生理和心理社会压力因素的孕期及生命早期环境很可能会以持久的方式影响端粒的动态变化。
目前尚不清楚生命早期的环境因素是何时、如何影响成年后的端粒长度的。具体来说，目前还不清楚是孕期、幼儿期还是青少年期的暴露因素直接影响了端粒长度，还是通过之后与健康相关因素的关联间接影响到成年后的端粒长度。例如，童年或青少年时期的压力事件与端粒长度之间的负相关关系是直接的、即时的，还是因为成年后应激反应增强而间接产生的？此外，目前也不清楚生命早期的不同方面的经历，如心理社会因素、父母因素、心血管相关因素、生活方式因素或健康相关因素，是否会在成年早期以不同的方式影响端粒长度（Bountziouka等人，2022；Woo等人，2022；Bourassa和Sbarra，2024）。区分这些可能性对于理解中年时观察到的端粒差异究竟是源于暴露发生时的早期生物学影响，还是源于后期发展过程中各种因素的累积影响至关重要，这也有助于确定可能的干预时机。
为填补这些研究空白，我们在阿冯父母与儿童纵向研究项目（ALSPAC）中采用了新的端粒长度测量方法，并利用该研究的纵向设计，分析了孕期、儿童期和青少年期的各种暴露因素，以及24岁时的端粒长度，还在部分研究对象中多次测量了17岁到24岁期间的端粒长度变化。我们研究了50种与生命早期和青少年期相关的因素，包括生活方式行为、心脏代谢及其他生物医学指标、社会经济状况、父母特征以及心理社会暴露因素，这些因素与之前针对老年人群体所研究的因素大致相同（Bountziouka等人，2022）。大多数暴露因素都是在17岁之前通过前瞻性方式收集的，也就是在首次采集用于测量端粒长度的DNA样本时收集的。这些暴露因素包括父母特征以及儿童期和青少年期的行为、社会经济和健康相关因素，这样就能减少与成年早期测量的端粒长度之间的反向因果关系。这种设计有助于确定与成年早期端粒长度相关的因素，以及与青少年晚期端粒损耗相关的因素。由于在生命进程的更早阶段就对端粒长度进行了研究，并且使用了纵向数据，本研究能够分析各种父母因素、生命早期因素、儿童期因素和青少年期因素与24岁端粒长度之间的关系，以及17岁到24岁期间端粒的长度变化情况。
章节要点
研究设计与参与者
阿冯父母与儿童纵向研究项目（ALSPAC）是一项基于人群的前瞻性研究，它招募了居住在英国布里斯托尔地区的孕妇，这些孕妇的预产期在1991年4月1日至1992年12月31日之间。最初共有14,541例妊娠被纳入研究，其中13,988名婴儿存活到了1岁。这些参与者在多个时间点接受了评估，其中26%的参与者参加了24岁时的随访评估。
基线特征
表1展示了24岁时端粒长度分析所涉及的各项健康特征的描述性统计信息（临床评估时的中位年龄为24.4岁，四分位数范围为23.9至24.9岁）。需要注意的是，这些健康特征大多是在17岁之前收集的，而非24岁时（见补充表S1）。大多数参与者为白人种族，目前正在接受非全日制或全日制教育，且为女性。关于24岁时参与者的更多详细特征信息可见……
讨论
在本研究中，我们探讨了从发展过程中不同阶段的父母因素、心理社会因素、心血管相关因素、生活方式因素以及其他健康相关因素与成年早期端粒长度之间的关联。我们主要利用ALSPAC项目中的前瞻性收集的暴露因素数据，以及青少年期和成年早期多次进行的端粒长度检测结果，试图确定成年早期端粒长度的差异主要是由生命早期的因素（如孕期因素）造成的，还是由其他因素导致的……
结论
总的来说，我们的研究结果表明，成年早期观察到的端粒长度个体差异，与孕期、父母因素以及更早的发展阶段所经历的暴露因素的关联更为密切，而非与青少年晚期形成的生活方式因素的关联更为紧密。因此，年轻人的端粒长度可能主要反映了生命早期环境的累积影响，而非近期行为或环境因素的影响。父母年龄、孕期吸入暴露因素以及青少年时期的创伤……
资金支持
T.R.P.、L.H.和T.Y.W.获得了英国研究与创新机构医学研究委员会（MRC）颁发的新研究人员研究资助（编号为MR/W028018/1），该资助由T.R.P.获得。为了实现论文的开放获取，作者已为基于此次提交的任何被接收稿件应用CC BY公共版权许可。本研究还得到了南伦敦莫兹利国家健康与护理研究所莫兹利生物医学研究中心以及莫兹利NHS基金会信托基金的资助。
CRediT作者贡献说明
Leena Habiballa：研究实施。Helen L. Fisher：文章撰写——审阅与编辑。Veryan Codd：文章撰写——审阅与编辑、方法学、资金获取。Powell Timothy：文章撰写——初稿撰写、监督、资源协调、方法学、研究实施、资金获取、概念构建。Tsz Yan Wong：文章撰写——初稿撰写、可视化处理、项目管理、方法学、研究实施、正式分析、概念构建。Alexandra C. Gillett：方法学研究。Rodrigo R.R. Duarte：方法学研究。
致谢
我们衷心感谢所有参与这项研究的家庭，感谢助产士们在招募参与者方面所提供的帮助，同时也感谢ALSPAC项目的全体工作人员，他们包括访谈员、计算机和实验室技术员、文职人员、科研人员、志愿者、管理人员、接待员以及护士们。
