内在的多不饱和脂肪酸合成能力决定了在花生四烯酸供应受限条件下的铁死亡敏感性

《Cell Death Discovery》：Intrinsic polyunsaturated fatty acid synthesis capacity dictates ferroptosis sensitivity under restricted arachidonic acid availability

　　

摘要

铁死亡是一种依赖铁元素、由脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡方式，其中膜磷脂中的多不饱和脂肪酸是关键底物。本研究发现，在花生四烯酸缺乏的条件下，多不饱和脂肪酸的生物合成能力是决定细胞对铁死亡敏感性的关键因素。通过对人类肺腺癌细胞系进行的脂质组学及稳定同位素追踪分析发现，携带野生型KEAP1且易发生铁死亡的H1299细胞，其多不饱和脂肪酸生物合成能力出现异常下降，从而导致该类脂肪酸水平降低。不过，在正常培养条件下，由于有外源花生四烯酸的供应，H1299细胞的铁死亡敏感性依然存在。当在仅含有亚油酸等必需脂肪酸的B27培养基中，并加入1%的透析处理过的胎牛血清时，细胞内的含花生四烯酸的磷脂含量会减少，从而使H1299细胞对铁死亡产生抗性。而具有KEAP1突变的A549细胞则依靠自身的多不饱和脂肪酸生物合成能力，在B27培养条件下仍保持对铁死亡的敏感性。值得注意的是，在A549细胞中通过药物抑制FADS2基因或删除ELOVL5基因，可使其表现出与H1299细胞相似的特性，即在缺乏花生四烯酸的B27培养条件下具有抗性，而补充花生四烯酸后这种抗性又会消失。这些研究结果表明，在类似生理状态下花生四烯酸供应不足的情况下，细胞对铁死亡的易感性由自身的多不饱和脂肪酸生物合成能力决定。因此，在基于铁死亡的癌症疗法设计中，应充分考虑细胞的内源性多不饱和脂肪酸生物合成能力。