《Molecular Genetics and Metabolism》：Acute hepatic porphyrias in Mexico: A tale of challenges and achievements facing rare diseases
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Susana Monroy|Jose Francisco González-ZamoraCentro Médico ABC, Carlos Graef Fernández 154, CEGOP suite 337, Santa Fe, Cuajimalpa, 05300 墨西哥城
Susana Monroy|Jose Francisco González-Zamora
Centro Médico ABC, Carlos Graef Fernández 154, CEGOP suite 337, Santa Fe, Cuajimalpa, 05300 墨西哥城，墨西哥
摘要
在全球范围内，卟啉病患者的诊断往往面临严重延迟。墨西哥也不例外，由于当地医疗系统的特点、人口分布状况以及缺乏医疗服务和专门的卟啉病诊疗中心，这类疾病的诊断与治疗十分复杂。
仍需与政府机构、医生、患者权益团体及制药行业共同努力，为所有有需求的卟啉病患者提供相关知识、诊断工具以及针对性的治疗方案。
引言
急性肝卟啉病是一组由血红素生物合成途径中的酶缺陷导致的4种遗传性代谢疾病，这类缺陷会引发神经毒性中间产物（δ-氨基丙酸和卟胆原）的过量生成[1]。部分患者会反复出现危及生命的急性发作，而另一些患者则会出现持续性的或发作间的慢性症状；无论表现如何，急性肝卟啉病都会带来沉重的疾病负担[2]。在全球范围内，这类患者常常被误诊，在最终确诊之前要经历漫长的“诊断之旅”，从而导致不恰当的医疗处理和干预，进而延误针对性治疗[3]。墨西哥也不例外，因此有必要找出当前存在的问题，并探索提升急性肝卟啉病患者诊断率及治疗可及性的机会。
墨西哥的人口超过1.26亿，中位年龄为29岁，其中51.2%为女性[4]。由于并非所有梅斯蒂索裔墨西哥人都有相同的原住民血统，该国具有极高的基因多样性，而这可能对医学诊断产生重要影响[5]、[6]。
急性肝卟啉病属于跨种族疾病，其发病率极低——有研究显示，致病基因携带者的发病率低至1%[7]。据Wang的研究[8]，有症状的急性肝卟啉病的发病率约为每10万人中有0.5例。结合这些数据以及墨西哥的总人口规模，我们估计还有约630名有症状的急性肝卟啉病患者尚未得到诊断。这就引发了一个问题：那些墨西哥的急性肝卟啉病患者都在哪里？迄今为止，已有67名急性间歇性卟啉病患者通过生化检测和/或分子检测被准确识别：其中47人为有症状患者，16人为隐性携带者，4人为已故患者，这些人全部集中在墨西哥32个州中的9个州；目前尚未发现变异型卟啉病或遗传性粪卟啉病的病例。如此低的诊断率可能源于墨西哥医疗系统的不足与复杂性。
要构建一套完善的框架，提升墨西哥急性肝卟啉病患者的诊断水平及治疗可及性，首先需要卫生委员会根据《通用卫生法》第224条之二的规定，将急性肝卟啉病认定为罕见病——该条款规定，若某种疾病在人群中的患病率不超过万分之五，则属于罕见病[9]。2017年至2023年间，该委员会仅将23种疾病列为罕见病[10]，这使得大多数患有这类疾病的患者几乎无法获得有效治疗。因为要想使用孤儿药获得治疗，首先必须将相关疾病列为罕见病。
更糟糕的是，到2024年，仍有35.3%的墨西哥人口（4450万人）无法获得医疗服务[11]，而且每千名居民所能获得的专科医疗咨询次数也在大幅下降[12]。
墨西哥的全国卫生系统自1943年建立以来就一直存在碎片化问题，这是因为医疗服务是根据人们的就业状况来划分的[13]（见图1）。在能够获得医疗服务的人群中，约有62%拥有正式工作并参保社会保障体系，而该体系包含多个不同的机构，每个机构都有各自的运营规则、资金来源和护理方案[14]。剩下的35.5%的人则参加由税收资金支持的公共保险计划，仅有2.8%的人在私人医疗机构接受医疗服务[15]。多种医疗服务提供者并存带来了诸多问题，包括由于财政和人力资源分配不均以及公共投资不足等原因导致的医疗资源分配不公[16]。这些问题使得墨西哥缺乏具备完善生化及基因诊断能力的卟啉病诊疗中心，也难以通过统一的临床实践指南来实现不同医疗机构在急性肝卟啉病诊断和管理方面的标准化。
为满足急性肝卟啉病患者对准确诊断的需求并为其提供相关信息，2003年成立了Porfiria-México[17]网站。该组织是一个“混合型”患者权益倡导团体，它用西班牙语为患者、其家属以及医学界提供可靠的信息，与其他罕见病或患者群体网站不同的是，它还通过联系表、电话和电子邮件等方式为患者提供医疗建议。该组织还与其他患者权益团体合作，试图建立可靠的急性肝卟啉病患者登记系统，以收集标准化且无偏见的疾病数据。但和其他国家一样，由于存在多个由患者主导的团体，很难获取准确、无重复且一致的信息。正是这些记录使得墨西哥患者得以入选ENVISION临床试验，该试验旨在评估Givorisan在急性肝卟啉病患者中的疗效与安全性[18]，同时也被用于EXPLORE和POWER研究，这些研究旨在了解该疾病的自然病程及其带来的疾病负担[2]、[19]。
此前修订的《通用卫生法》中的最新条款[20]要求卫生部推动并鼓励为所有患者提供孤儿药，但由于缺乏该法律实施所需的配套法规，目前仍存在法律空白。人类血红素是目前唯一被批准用于治疗急性卟啉病发作的特异性药物，而Givosiran则是为预防急性发作复发而研发的一种新型疗法[21]，这两款药物都已获得墨西哥国家监管机构COFEPRIS的批准[22]，但却无法获得常规的国家（公共）医保报销，而各社会保障机构推出的相关项目也只能让少数患者获得治疗和服务。无论在哪家医疗机构，这种高度选择性的保障机制导致了严重的不公平现象，许多患者不得不通过诉讼的方式要求自己的社会保障机构或医疗服务提供方承担责任。这种日益普遍的做法被称为“医疗司法化”[23]，虽然能够起到一定作用，但由于行政流程和法律程序的拖延，患者往往无法及时获得可能挽救生命的治疗。
考虑到墨西哥急性肝卟啉病患者所面临的种种困境，制药行业已经与患者权益团体及医生们展开合作，为有症状的患者提供生化检测和分子检测服务，同时通过同情使用计划帮助他们获得治疗。尽管这些措施在部分情况下取得了成效，但仍有许多患者被忽视，无法得到准确的诊断和治疗。
章节节选
未来发展方向
在过去的25年里，人们一直在努力为墨西哥的卟啉病患者提供更多支持。要想真正帮助这些患者，就必须让他们、临床医生、相关社区以及制药行业共同努力，因为各方是紧密相连的。
教育在这一过程中起着至关重要的作用。应将急性肝卟啉病的内容纳入继续医学教育课程中，以提高诊断水平，与此同时，卟啉病领域的专家和制药行业也应将这些知识传播给更多人。
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在撰写本文的过程中，作者使用了Claude（Anthropic）工具来协助制作图表。作者对生成的成果进行了必要的审核和修改，并对本文的内容承担全部责任。
CRediT作者贡献说明
Susana Monroy：文章撰写——审核与编辑，文章撰写——初稿撰写，项目监督，项目管理，正式分析，数据整理，概念构建。Jose Francisco González-Zamora：文章撰写——审核与编辑，正式分析，概念构建。
利益冲突声明
作者声明存在以下可能被视为利益冲突的财务利益/个人关系：
SUSANA MONROY与Alnylam Pharmaceuticals Inc存在合作关系，内容包括咨询或顾问服务、演讲费以及差旅费报销；她还与AstraZeneca Pharmaceuticals LP存在合作关系，内容包括咨询或顾问服务以及演讲费；此外她还与STENDHAL PHARMA存在某种合作关系。
