焦磷酸平衡基因的保守性转录共调控机制调控着小鼠和人类体内的系统性矿化因子

《Molecular Metabolism》：Conserved transcriptional co-regulation of pyrophosphate homeostasis genes governs systemic mineralization factors in mice and humans

　　

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匈牙利布达佩斯，HUN-REN自然科学研究中心，分子生命科学研究所

摘要

无机焦磷酸盐（PPi）是抑制异位钙化的关键物质，但调控其体内生成与分解的基因（ABCC6、ALPL、ANKH和ENPP1）的转录机制仍不甚明了。我们推测PPi的稳态是由一种在进化过程中得以保留的转录因子网络所调控的。通过对启动子序列的分析以及ATAC-seq技术的研究，发现小鼠和人类对应基因中存在FOXA1、HNF4A和SREBF1等转录因子结合位点的保守性富集现象。在野生型及Abcc6^?/?小鼠中进行的批量及单细胞RNA-seq分析以及RT-qPCR检测表明，肝细胞是表达维持PPi稳态相关基因的主要细胞类型。进一步的分析揭示了一种在 mice和人类中都存在的、用于调控体内PPi平衡的保守转录程序。从功能上看，小鼠的血浆PPi浓度与血清碱性磷酸酶活性呈负相关，且这种关联在幼年时期最为明显。Abcc6^?/?小鼠在衰老过程中PPi浓度持续降低但逐渐上升，同时Pi/PPi比例也发生改变。在人类中，无论是在正常人群还是ABCC6缺陷导致的假黄瘤弹性组织病患者中，血浆PPi浓度都与碱性磷酸酶活性呈负相关，而与Pi浓度呈正相关。这些研究结果共同表明，存在一种由转录因子参与的保守调控程序，它在生理和病理状态下都将PPi稳态相关的基因表达与循环中的矿物质相关因子联系在一起。