端粒的氧化碱基损伤会使癌细胞对ATR抑制剂更敏感

《Communications Biology》：Oxidative base damage to telomeres sensitizes cancer cells to ATR inhibition

　　

摘要

由于PARP抑制剂的成功应用，针对DNA损伤反应蛋白的靶向抑制在临床领域受到了极大关注。由于G1/S检查点的失活，癌细胞不得不依赖G2/M检查点来应对升高的DNA复制压力。我们发现，在癌细胞端粒处诱导产生8-氧代鸟嘌呤即可引发复制压力，但不会造成细胞毒性。进一步研究表明，诱导端粒8-氧代鸟嘌呤后抑制ATR、CHK1或WEE1基因表达，会通过引发基因组不稳定性显著降低细胞存活率。而且所需剂量远远低于在非癌细胞中引发不稳定性的剂量。我们确定这种不稳定性的机制是：受损端粒处RPA蛋白含量不足，迫使细胞在端粒受损的情况下进入S期，并过早结束G2期，从而延长有丝分裂时间。这项研究表明，对端粒进行靶向氧化碱基损伤可提升ATR抑制在癌症治疗中的效果。