高压氧通过PLA2G4A相关的甘油磷脂代谢缓解类似慢性疲劳综合征的认知障碍

《Neurochemistry International》：Hyperbaric oxygen alleviates CFS-like cognitive impairment via PLA2G4A-linked glycerophospholipid metabolism

　　

赵侯宇|石静|丁伟|朱琪|王龙飞|王岩|张世|祖贤鹏|余旭华|方一群

中国上海200050，海军医学大学海军特种医疗中心潜水医学科

摘要

慢性疲劳综合征（CFS）常伴有持续的认知功能障碍和神经炎症，但目前有效的干预措施仍然有限。本研究探讨了高压氧治疗是否能改善小鼠的CFS相关认知损伤，并研究了甘油磷脂代谢机制。通过3周的多重应激因素诱导CFS模型，小鼠接受高压氧治疗（100%氧气，2.5 ATA压力，每次60分钟，每周4次，共3周）。高压氧治疗改善了类似疲劳和抑郁的行为表现，同时恢复了空间记忆和识别记忆。组织学和超微结构分析显示，高压氧降低了海马区神经元损伤，保持了血脑屏障的完整性，同时还降低了促炎细胞因子的水平，减轻了小胶质细胞的活化。非靶向LC–MS代谢组学分析表明，高压氧部分逆转了与CFS相关的代谢紊乱，增强了甘油磷脂的代谢。海马区的Western blot检测进一步显示，高压氧降低了与CFS相关的PLA2G4A信号通路活性。与此同时，高压氧和AACOCF₃都能降低PGE₂水平，这支持了PLA2G4A相关的下游炎症脂质介质通路。在BV2小胶质细胞及CFS小鼠模型中，用AACOCF₃药物抑制PLA2G4A活性可减轻炎症和行为异常，而后续的高压氧治疗则未能带来进一步的显著益处。综上，这些数据表明，高压氧至少部分通过抑制涉及PLA2G4A的甘油磷脂代谢通路的神经炎症，来缓解该模型中的CFS相关认知损伤。

引言

慢性疲劳综合征（CFS），也称为肌痛性脑脊髓炎（ME），是一种令人衰弱的疾病，其特征是持续存在的、无法通过休息缓解的疲劳和认知功能障碍（Dantzer等人，2014；Joseph等人，2021）。近几十年来，全球范围内CFS的患病率急剧上升，尤其是在病毒后综合征以及心理社会压力增加的背景下，但其病因和病理生理机制仍不完全清楚（Grabowska等人，2023）。越来越多的证据表明，神经炎症、血脑屏障功能紊乱以及代谢失调共同作用，是导致CFS神经系统症状的重要因素（Almulla等人，2024；Li等人，2025b；Sun等人，2025）。认知功能障碍是CFS患者最困扰且最具致残性的症状之一，通常表现为注意力、记忆力和执行功能受损（Eckey等人，2025）。

神经炎症越来越被视为CFS发病机制的核心驱动因素。在CFS患者及其动物模型的中枢神经系统和外周血液中，始终可以检测到小胶质细胞的异常活化以及TNF-α、IL-1β和IL-6等促炎细胞因子的升高（Annesley等人，2024）。与此同时，血脑屏障功能障碍也被认为是外周免疫激活与中枢神经损伤之间的关键联系，它促进了循环中的细胞因子和免疫细胞侵入脑组织，进而加重神经损伤（Yu等人，2025）。因此，旨在减少神经炎症并维持血脑屏障完整性的治疗策略，已成为寻找有效CFS干预方法的重点。

代谢紊乱，尤其是脂质代谢紊乱，也与CFS的认知和神经系统后遗症有关（Li等人，2025b）。最近的代谢组学和脂质组学研究显示，无论是临床病例还是实验模型中的CFS患者，其甘油磷脂代谢都存在显著改变（Germain等人，2017）。甘油磷脂不仅对神经元膜结构和突触可塑性至关重要，还在神经免疫信号传导以及氧化应激调控中发挥重要作用（Qian等人，2023）。这一通路的紊乱与神经退行性变加速、认知功能障碍以及更容易受到神经炎症损伤有关（Li等人，2025d；Zhang等人，2024）。

高压氧治疗是通过在高于常压的环境下输送100%氧气而实现的，近年来因其具有神经保护作用和抗炎效果，而在多种神经和精神疾病的治疗中受到了关注（Li等人，2025a；Zhao等人，2025）。高压氧可通过提高组织氧合水平，抑制氧化应激，调节线粒体功能，并抑制小胶质细胞的活化（Gottfried等人，2021）。临床和临床前研究已经证明，高压氧能够改善创伤性脑损伤、中风以及与年龄相关的认知衰退等病症的认知功能，并减轻神经炎症（Balasubramanian等人，2021；Gottfried等人，2021）。然而，高压氧缓解CFS相关认知缺陷的机制尚未明确，目前还不清楚代谢重编程——尤其是甘油磷脂代谢途径中的变化——是否在这一过程中起核心作用。

在本研究中，我们建立了由多种环境应力因素诱导的CFS小鼠模型，全面评估了高压氧对认知功能、神经炎症、血脑屏障完整性以及海马区甘油磷脂代谢的影响。此外，我们还通过体内和体外实验，研究了与甘油磷脂重塑相关的关键酶PLA2G4A在高压氧介导的神经保护作用中的作用（Chen等人，2024）。我们的研究结果旨在为揭示高压氧在类似CFS模型中的治疗潜力提供机制上的见解，并强调甘油磷脂代谢是一条值得进一步研究的潜在途径。

章节要点

实验动物

实验所用C57BL/6小鼠为野生型，年龄在6～8周之间，体重为18–22克，性别比例大致均衡，这些小鼠购自上海实验动物中心（许可证编号：SCXK (Hu) 2018-0006）。所有小鼠均饲养在位于中国上海的海军医学大学海军医疗中心实验动物设施中，饲养环境为12小时光照/黑暗周期，温度维持在23–27°C，相对湿度为40–60%，小鼠可随时获取食物和水。动物护理及实验操作均在符合相关伦理标准的情况下进行

高压氧可改善CFS小鼠的疲劳样行为和认知功能障碍

实验方案如图1A所示。与正常对照组相比，CFS小鼠在模型建立期间出现显著的体重下降，而高压氧治疗则缓解了这一现象（图1B）。TST测试显示，CFS小鼠的静止时间明显延长，而高压氧治疗显著缩短了这一时间（图1C）。在OFT试验中，CFS小鼠的总移动距离以及停留在中央区域的时间均有所减少，但经过高压氧治疗后这些指标又有所恢复（图1

讨论

本研究表明，高压氧治疗可通过抑制神经炎症、恢复血脑屏障的完整性以及部分恢复海马区甘油磷脂代谢，显著改善慢性疲劳综合征小鼠模型中的认知功能障碍。值得注意的是，通过体内和体外两种方法对PLA2G4A的调控，我们的数据支持了PLA2G4A相关的甘油磷脂炎症通路在其中的发挥作用

CRediT作者贡献说明

朱琪：研究实施、数据分析、概念构建。丁伟：研究实施、数据分析、概念构建。王岩：研究实施。王龙飞：数据可视化、研究实施、数据分析。方一群：文章撰写与编辑、项目管理。石静：文章初稿撰写、研究实施、数据分析、概念构建。赵侯宇：文章初稿撰写、数据可视化、研究实施、数据分析、概念构建。祖贤鹏：文章撰写与编辑

数据可用性

支持本研究结果的原始数据和处理后的数据，可由通讯作者在收到合理请求后提供。代谢组学的原始文件及处理后的特征表将在论文发表前存入公共代谢组学数据库，最终版本中会提供相应的访问编号。

资金支持信息

本研究得到了潜水医学学科发展计划（编号：25XKQ0003）、中国人民解放军的军事后勤研究项目（编号：BHJ22J020）以及中国国家自然科学基金（编号：81901912）的支持。

利益冲突声明

所有作者声明不存在任何利益冲突。