综述：CB1受体作为连接压力、睡眠与食欲调节的枢纽：一种整合性神经生物学模型

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：The CB1 Receptor as a Convergence Hub Linking Stress, Sleep and Appetite Regulation: An Integrative Neurobiological Model

　　

Rafaela Aparecida da Rosa|Lauro Rodriguez de Pontes|Alethéia Buosi Pablos|Gabriela S. Kreffta

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  CB1信号通路作为连接压力、睡眠和进食的神经生物学枢纽
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  昼夜节律紊乱会改变内源性大麻素水平，从而增加饥饿感、对美味食物的偏好以及热量摄入
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  CB1激活会改变下丘脑POMC神经元的信号传导，使其更倾向于促进进食
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  压力、睡眠不足以及大麻素水平都会影响食欲调节
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  一种系统级模型将内源性大麻素系统信号通路与行为稳态相整合

引言

目前，肥胖、慢性疼痛和睡眠障碍的全球患病率已达到流行病级别，成为全球重大的公共卫生问题。在巴西，目前有33.48%的人口被归类为肥胖人群，预计到2044年这一比例可能上升至48%。肥胖常常与焦虑症共存，两者的共病率为12.7%，同时肥胖也与慢性疼痛相关，约有18.5%的巴西成年人患有慢性疼痛（Malta等人，2022；Zhong等人，2024；Liu等人，2025）。在全球范围内，失眠影响着大约16.2%的人口（Benjafield等人，2025），而且睡眠障碍与肥胖之间存在双向关联（Amiri，2023；Figorilli等人，2025）。所有这些相互关联的疾病都表明存在某种共同的神经生物学基础，而内源性大麻素系统正是最有可能的候选者。

这篇基于理论的概念性综述提出了一种以1型大麻素受体为核心的神经生物学模型，认为该受体是压力、睡眠和食欲调节的交汇点。本研究并非要对现有证据进行系统性整合，而是旨在将神经内分泌学、生物节律学和大麻素药理学领域的机制研究结果整合到一个统一的理论框架中。分析重点在于直接作用于CB1受体的物质，包括能增加食欲的激动剂Δ?-四氢大麻酚、大麻萜酚以及诺拉丁醚，还有Δ?-四氢大麻酚变体，它们与CB1受体的相互作用会受到剂量、实验环境和生物学背景的影响。我们的目标是阐明这些不同药理特性的物质是如何调控下丘脑-垂体-肾上腺轴、内源性大麻素的昼夜节律以及下丘脑的食欲调控机制的，从而构建出一个整合情绪状态、睡眠结构和进食行为的生理模型。

虽然大麻二酚因其对焦虑、炎症和睡眠的作用而被广泛研究，但它并非直接的CB1受体激动剂。它的主要作用机制包括调节5-羟色胺5-HT1A受体、瞬时受体电位香草酸亚型1通道以及过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号通路。不过，通过改善疼痛控制、降低压力反应程度以及提升睡眠质量，大麻二酚能够间接影响内源性大麻素系统所调控的饥饿感和饱腹感，因此可视为该调控网络中的二级调节因子。因此，尽管本综述侧重于直接作用于CB1受体的物质，但大麻二酚对进食行为的影响应被视为间接作用，主要与其对压力反应、疼痛、炎症和睡眠的调节有关，而非直接通过CB1受体产生促食欲或抑食欲的效果（Campos等人，2016；McPartland等人，2015）。

这种间接作用应从大麻二酚的多重药理特性角度来理解，而非单一选择性机制的结果，因为大麻二酚会与多种分子靶点发生相互作用，根据实验环境和生物学背景的不同，它可能会调节内源性大麻素、5-羟色胺、香草酸类物质、核受体、酶类以及别构调节途径（McPartland等人，2015；Castillo-Arellano等人，2023）。

内源性大麻素系统通过分布在下丘脑、中边缘系和皮质边缘系回路以及代谢相关的周围组织中的CB1受体信号通路，在食欲和能量稳态的调节中起着核心作用。这些组成部分共同影响着食物摄入、愉悦性进食、奖励处理、脂肪储存以及血糖稳态（Cota等人，2006；Pagotto等人，2006；Di Marzo，2008；Osei-Hyiaman等人，2008；Terzian等人，2015）。正因如此，长期以来人们认为阻断CB1受体是一种治疗肥胖的有效策略（Boyd & Fremming，2005）。CB1信号通路的过度激活与肥胖、代谢综合征和胰岛素抵抗密切相关，这一事实促使人们研发出了合成的选择性CB1拮抗剂利莫那班。在大规模临床试验中，利莫那班通过抑制食欲、显著减轻体重以及改善腹部周径、高密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平等代谢指标，展现了出色的临床疗效（Gelfand & Cannon，2006）。然而，由于该药物会导致严重的精神类不良反应，如抑郁、焦虑和自杀意念，其临床开发在2008年便被终止，这也凸显出需要更安全的内源性大麻素系统调节方法（Sam等人，2011）。

近年来，一些创新的纳米技术策略开始应用，比如利用聚乳酸-羟基乙酸纳米颗粒实现靶向肝脏递送，这样既保留了利莫那班的代谢益处，又减少了其对中枢系统的不良影响。这类方法可使肝脏脂肪变性程度降低约50%，通过丙氨酸氨基转移酶水平判断的肝损伤程度减少30%，胰岛素敏感性提高40%，同时还能将药物进入大脑的量控制在1%以下，而传统游离制剂的比例则为5%至10%（Hirsch等人，2023）。与此同时，对相关监管数据的重新分析表明，由于回顾性研究方法的局限性，之前认为利莫那班具有较高自杀风险的说法可能被高估了，实际上利莫那班组与安慰剂组的自杀意念发生率相当。这些发现为研发安全性更高的新型CB1拮抗剂提供了新的讨论空间（Cohen等人，2024）。

这一扩展后的治疗框架与“内源性大麻素组”概念相契合，该概念将传统的内源性大麻素系统拓展到了CB1受体和2型大麻素受体之外。内源性大麻素组是一个功能网络，包含与内源性大麻素相关的脂质介质、参与其合成和降解的酶类、经典和非经典的大麻素受体、离子通道、核受体，以及与能量、炎症、情绪和昼夜节律稳态相关的周围代谢途径（Di Marzo，2008；Di Marzo，2020）。因此，内源性大麻素系统可以被视为更广泛的内源性大麻素组中的一个子系统。不过在这个扩展的网络中，CB1受体仍然具有重要意义，因为它在整合与压力、睡眠、奖励和进食行为相关的信号方面处于关键位置，这也是将其作为本模型核心要素的原因。Hanu?、Mechoulam及其同事关于内源性大麻素配体的开创性研究，以及Hill和McEwen提出的以压力为研究焦点的模型，都支持将CB1信号通路视为一个动态且具有适应能力的调控系统，而非简单的线性食欲调节机制（Hanu?等人，2001；Hill和McEwen，2010）。

综合以上观点，我们有理由超越传统的受体阻断方式，转向对大麻素信号通路的适应性调节。与其仅仅依赖具有固定药理方向性的单分子策略，不如采用基于大麻的干预措施，利用其中各种植物化学成分之间的协同和互补作用，从而在不同类型的临床病例中实现更好的治疗效果和耐受性（Russo，2011）。

在这种背景下，将具有不同甚至相反药理特性的大麻素成分组合在一起，比如CB1激动剂、中性拮抗剂和间接调节剂，这样的配方可能比单纯使用单分子物质更能模拟体内的自然调控机制。越来越多的证据表明，基于大麻的干预措施之所以能发挥治疗效果，往往是因为其具有网络层面的调控作用，而非仅针对某个特定受体，这也为合理设计多配体组合的大麻素制剂提供了依据（Russo，2011）。

本概念性综述的参考文献是通过一种基于理论的筛选策略确定的，该策略旨在整合神经内分泌学、生物节律学和大麻素药理学领域的机制研究内容。搜索工作在PubMed/MEDLINE、Scopus和Web of Science等数据库中进行，主要关注2000年至2026年3月间的文献，而对于那些对理解历史背景或相关机制至关重要的早期重要研究也一并纳入了检索范围。搜索关键词包括“CB1受体”“内源性大麻素系统”“压力”“HPA轴”“睡眠”“昼夜节律”“食欲”“进食行为”“POMC神经元”“阿南达胺”“2-花生四烯酸甘油酯”“FAAH”“MAGL”以及“内源性大麻素组”等组合。优先考虑那些与所提出的理论框架直接相关的原始实验研究、人类临床研究、神经影像学研究以及机制分析报告。综述文章则主要用于阐述相关的基础概念。由于本研究并非旨在开展系统性综述，因此没有采用预先注册的研究方案、正式的筛选流程或元分析方法；该方法学上的局限性已在文中专门说明。

章节摘录

CB1受体在压力-睡眠-食欲整合中的核心作用

内源性大麻素系统负责调控能量稳态、压力反应、痛觉调节以及睡眠功能，而1型大麻素受体在这些过程中发挥着核心作用。CB1受体大量存在于与这些功能相关的脑区，比如下丘脑，它既参与食欲调节，也调控下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能；还有杏仁核，它则与压力反应和情绪调控相关

讨论

为了梳理内源性大麻素系统在代谢和神经行为调控方面的发展历程，表3总结了那些对当前人们理解内源性大麻素系统调控食欲功能有重要影响的里程碑式研究。

总结与展望

本综述汇总的证据支持这样一种模型：CB1信号通路在压力反应、睡眠调节、奖励处理和食欲控制之间起到了连接作用。不过，不应将CB1的功能视为一个独立的、起主导作用的机制，它的作用会受到更广泛的内源性大麻素系统的影响，包括AEA和2-AG水平的酶促调节、昼夜节律因素、单胺类物质介导的奖励回路、周围组织的代谢信号传递，以及个体的遗传因素等

未引用参考文献

Osei-Hyiaman等人，2005年；Riedel等人，2009年；Terzian等人，2011年；Tudge等人，2014年

关于写作过程中生成式人工智能及AI辅助技术的声明

在撰写本文时，作者使用了Perplexity AI来帮助整合神经生物学概念并优化学术用语的表达。在使用该工具之后，作者对内容进行了必要的审阅和修改，并对本文的内容负全部责任。

致谢

作者承认在制作本手稿中的表格、图表和图形元素时使用了生成式人工智能工具（Manus AI）。所有的科学内容、分析结果和解释均完全由作者负责。