综述：将社交恐惧记忆作为理解社交挫败压力与心理病理学的框架

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：Social Fear Memory as a Framework for Understanding Social Defeat Stress and Psychopathology

　　安·M·伊图拉-梅纳|徐允贞|瓦伦蒂娜·贝尔·加埃特|海梅·R·席尔瓦|亚历克西斯·达格尼诺-苏比亚布雷•社会恐惧记忆源于与社交挫败相关的压力体验。•处理社会恐惧存在特定的神经回路和反应模式。•解析社会恐惧记忆对于理解与压力相关的心理疾病至关重要。引言社交互动是人类及哺乳动物行为的基础，积极的社交关系能够起到抵御压力的作用。相反，负面或具有威胁性的社交经历则可能引发生理和行为反应，促使机体产生适应性の战斗或逃跑反应（Toth和Neumann，2013；Dagnino-Subiabre，2013；Maren，2017）。虽然这类反应对生存必不可少，但其过度激活可能导致代偿性超负荷，增加患重度抑郁症和创伤后应激障碍等精神疾病的风险（McEwen，2000）。与这些经历相关的固化记忆有助于个体预判未来压力源并作出适应性反应（McGaugh，1966）。越来越多的研究表明，社会恐惧记忆——即通过负面社交体验形成的记忆痕迹——通过影响未来的社交行为，在上述过程中起着关键作用（Izquierdo等人，2016；Maren，2017；Toth和Neumann，2013）。尽管已有诸多进展，但社会恐惧记忆背后的行为及神经生物学机制仍不完全清楚。本综述旨在整合现有证据，构建一个框架，说明慢性社交挫败压力如何通过联想学习过程，并在神经及神经内分泌系统的相互作用下，促进社会恐惧记忆的形成。我们借助经典恐惧条件反射的研究成果来识别其中的共同机制，同时重点探讨那些专门负责社交行为的回路，它们能区分社交威胁与非社交威胁的处理方式。最后，我们将探讨这一框架如何揭示与社会压力相关的心理疾病机制及其对治疗的启示。社交挫败是一种在人类和啮齿类动物中都存在的强烈社交压力源，通常指在与同类发生冲突后被迫处于从属地位（Hollis和Kabbaj，2014；Rygula等人，2005）。用于研究社交压力的最常见啮齿类模型是慢性社交挫败压力模型，该模型利用了动物天生的社会等级制度和攻击行为（Golden等人，2011；Larrieu和Sandi，2018；Miczek，1979）。在该模型中，一只处于从属地位的啮齿动物（入侵者）会在多轮实验中反复在宿主动物的笼子里遭受宿主动物的攻击，从而导致其出现社交退缩和回避的行为表现（Lyons等人，2023；Qi等人，2018）。每次互动之后，这两只动物仍会被安置在彼此能感知到的范围内，从而持续承受情绪和身体上的压力。在慢性社交挫败压力模型中，恐惧学习发生在每次遭遇攻击的过程中，此时入侵者会接触到宿主的攻击行为；入侵者会将攻击发生的情境与负面体验联系起来。随后会在一个与攻击情境不同的新环境中进行社交互动测试，以评估记忆的提取情况，此时受试动物会遇到熟悉的攻击型小鼠或陌生的同类小鼠。另一种互补的模型是压力选择模型，它源自Blanchard提出的可见洞穴系统（Carpenter等人，2023；Carpenter和Summers，2009；Robertson等人，2015；Smith等人，2016）。与慢性社交挫败压力模型不同，压力选择模型引入了行为选择机制，让动物能够逃避社交压力源（Smith等人，2014；Summers等人，2017）。在该模型中，C57BL6/N品系的小鼠会被置于一个有较大体型攻击型CD-1小鼠的场地中。关键在于，该场地中有足够大的逃生孔，C57品系的小鼠可以钻进去，而CD-1品系的攻击型小鼠则无法进入，这样就形成了可控制的威胁。恐惧学习就发生在这些社交互动过程中，情境线索和听觉线索（音调）会与负面社交体验之间形成关联。之后会通过恐惧条件反射测试（呈现音调和情境线索）以及社交互动测试来评估记忆的提取情况。会出现两种行为表型：大约一半的小鼠会使用逃生孔（逃避表型），而另一半则留在场地中接受攻击（停留表型）（Smith等人，2014；Robertson等人，2015）。总体而言，慢性社交挫败压力模型和压力选择模型为研究在不可控和可控压力条件下的社会恐惧记忆提供了互补的框架。在慢性社交挫败压力模型中，小鼠因长期社交挫败而产生的社交回避行为反映了条件学习的作用，凸显了联想过程在社会恐惧记忆中的重要性（Ayash等人，2020；Lee等人，2025）。在该模型中，海马体通过形成负性记忆痕迹来调节社会恐惧记忆，所谓负性记忆痕迹指的是神经元群体中由社交压力源引发的特定活动模式（Zhang等人，2019）。这些负性记忆痕迹会增加小鼠对社交压力的易感性（见Zhang等人，2019）（见图1）。与慢性社交挫败压力模型的研究结果相辅相成的是，压力选择模型通过将应对策略与恐惧条件反射联系起来，进一步深化了人们对社会恐惧记忆的理解。在结合了恐惧条件反射的压力选择模型中，属于停留表型且采取被动应对策略的小鼠会巩固由音调引发的恐惧记忆，而属于逃避表型的小鼠则不会形成恐惧条件反射（Robertson等人，2017；Smith等人，2014）。参与控制恐惧记忆的脑结构，比如内侧前额叶皮层-基底外侧杏仁核神经回路，会接收来自下丘脑的食欲素能系统信号，进而调控在压力选择模型过程中形成的恐惧记忆的表达水平（Staton等人，2018；Yaeger等人，2022）（见图1）。在慢性社交挫败压力模型中，遭受社交挫败的小鼠表现出显著的行为差异，尤其是社交歧视和恐惧泛化现象（Ayash等人，2023；Ayash等人，2020）。社交歧视指的是，只有那些在慢性社交挫败压力模型中被CD-1品系小鼠击败的小鼠，才会对该品系表现出社交回避行为；这一现象与压力适应能力有关（Ayash等人，2023；Lee等人，2025）。对于129 Sv/Ev品系的小鼠来说，它们会逐渐对具有攻击性的CD-1品系小鼠产生社交回避行为，这表明在慢性社交挫败压力模型中，社会恐惧记忆会逐步得到巩固（Lee等人，2025）。另一方面，有些遭受挫败的小鼠会将社会恐惧记忆泛化，对除击败它们的品系之外的其他品系小鼠也表现出社交回避行为（Ayash、Muller等人，2023）。遭受挫败的小鼠还可能将社会恐惧记忆泛化到非社交的感官刺激上，比如音调，Lee等人（2025）在高度易感压力的动物身上观察到了这种现象；他们认为这反映的是学习到的恐惧的更广泛泛化，而非单纯的易感性标志，不过这两种现象并非互斥（Lee等人，2025）。那些仅表现出社交歧视而没有恐惧泛化的小鼠，即便在没有任何身体接触的情况下反复遭遇攻击者，也能消除社会恐惧记忆（Ayash等人，2020；Ayash等人，2020）。这种仅基于感官刺激的暴露环境有助于恐惧消退的学习，随着时间推移能减少小鼠的回避行为（Ayash等人，2023；Ayash等人，2023；Lee等人，2025）。恐惧消退的能力被视为社交压力之后适应性反应的一个指标，不过需要指出的是，Lee等人（2025）并未明确将恐惧消退能力与适应能力等同起来。与关于压力免疫作用的现有研究一致，事先接触轻微的压力源能够增强慢性社交挫败压力模型中的恐惧消退学习能力（Ayash、Schmitt、Lyons等人，2020）。以大鼠为研究对象的研究表明，社交挫败过程中个体在应对行为上的差异与社交恐惧记忆过程的差异相关。例如，Pearson-Leary等人（2024）以大鼠击败入侵者的反应延迟时间作为压力应对行为的指标；需要注意的是，这一延迟时间反映的是入侵者在遭遇攻击时的行为反应，因为是由攻击方的大鼠决定何时发起攻击，而入侵者展现顺从姿态的延迟时间则能体现其应对策略。根据七天内攻击过程中的平均延迟时间，这些大鼠被分为采取主动应对策略或被动应对策略的两组。随后通过对表达cFos的细胞群进行分析——该细胞群可用来反映行为发生时神经回路的激活情况——研究发现，采取被动应对策略的大鼠与采取主动应对策略的大鼠相比，其在恐惧消退相关回路的激活程度上存在差异，后者会激活海马体的其他路径，尤其是齿状回和背侧CA3区域，这与其更强的适应性反应相对应（Pearson-Leary等人，2024）。Goodman等人（2024）证明，反复的社交挫败会通过谷氨酸能神经元中的白细胞介素-1受体信号通路使海马体回路变得敏感，从而导致恐惧记忆的形成更加容易，且当再次面临社交威胁时反应更为剧烈。这种敏感性表明，反复的负面社交体验会逐步降低恐惧学习的阈值，进而将海马体的神经炎症过程与更高的压力易感性联系起来。除了海马体之外，杏仁核、内侧前额叶皮层以及终纹床核也都与慢性社交挫败压力模型引发的行为变化有关，具体内容已在第3节中阐述。除了应对策略之外，社交挫败暴露的时间和强度也会影响记忆的形成结果。Penka等人（2004）发现，雌性大鼠在开始学习任务前不久仅经历一次社交挫败，却能在很长一段时间后仍记得那只熟悉的幼年大鼠。这种效应仅存在于社交记忆中，在非社交情境下则不会出现。章节片段经典恐惧条件反射模型与社会挫败模型之间的相似之处恐惧对生存至关重要，且会受到压力的影响（Izquierdo等人，2016）。在标准的恐惧条件反射模型中，无条件刺激，如电击，会与条件刺激，如音调或特定情境，在时间上相互关联，从而形成恐惧记忆（Fanselow和Poulos，2005；LeDoux，2000）。当动物再次遇到条件刺激时，这种记忆会表现为冻结反应。同样地，当动物再次面对与社交相关的情境时……介导社会恐惧记忆的神经回路社会恐惧记忆的固化与表达依赖于一个由多个脑区组成的分布式网络，这些脑区负责处理情绪显著性、威胁评估、情境线索以及社交信息（见表1）。这些回路既包括经典的恐惧处理中枢，如杏仁核和内侧前额叶皮层，也包括专门负责社交行为的结构，如伏隔核、外侧隔区以及终纹床核。下面我们将介绍……社会恐惧记忆的神经内分泌调节除了回路层面的机制之外，社会恐惧记忆还会受到压力状态下活跃的神经内分泌系统的影响。包括CRF、皮质酮、去甲肾上腺素、血管加压素、催产素、催乳素以及食欲素在内的激素信号和神经肽，会与杏仁核和伏隔核等脑区相互作用，从而编码社交挫败带来的情绪显著性，并影响动物的长期行为反应（见表2）。临床意义在动物模型上的临床前研究为社交挫败会促进社会恐惧记忆的形成提供了有力证据，而记忆的获取、固化、泛化以及消退过程则受到联想学习机制和回路层面过程的共同影响（Ayash等人，2020；Lee等人，2025；Yaeger等人，2025；Zhang等人，2019）。因此，将社交挫败引发的学习过程纳入恐惧记忆框架之中，对于理解人类心理疾病具有重要意义。结论社会恐惧记忆可以被看作是一种基于经验的学习形式，它源于负面的社交经历，并且需要经典的恐惧处理回路与专门负责处理社交信息的神经系统之间的相互作用才能形成。在各种临床前模型中，社交挫败会激活一个包括杏仁核、内侧前额叶皮层、海马体、伏隔核、外侧隔区以及终纹床核在内的分布式网络。这些回路会受到包括CRF在内的神经内分泌信号的动态调控。