可扩展的通用手性膦配体sSPhos两种对映体的拆分过程优化

《Organic Process Research & Development》：Optimization of a Resolution Process Allowing Access to Both Enantiomers of the Versatile Chiral Phosphine Ligand sSPhos on Scale

　　

在不对称催化中，广泛有效的手性单齿膦配体相对罕见。sSPhos是一种通用的、轴向手性膦，能够在多种钯催化转化中诱导高水平的对映选择性，包括阻转选择性Suzuki-Miyaura交叉偶联、芳基化去芳构化和碳醚化反应。研究人员此前报道了通过辛可尼丁（quinidine）盐形成对手性sSPhos进行拆分，从而分离出（R）对映体。该过程存在若干局限性，包括规模较小、无法获得（S）对映体、需要预先合成二氢奎宁的三氟乙酸盐，以及（R）-sSPhos的最大对映体过量（ee）为98%。在本研究中，研究人员报告了对该方法的进一步优化和开发，使其能够在较大规模下进行。简化后的过程可获得>99% ee的质子化两性离子形式的（R）-sSPhos以及98% ee的（S）-sSPhos。新改进的方法包括通过结晶对外消旋sSPhos进行拆分，并在80克规模下得到验证，能够以高ee和良好收率获得两种sSPhos对映体。值得注意的是，（S）-sSPhos对映体先前只能通过制备型分离获得。研究人员预计这将有助于将sSPhos作为手性配体纳入筛选库，并促进其工业应用。

论文解读文章

研究背景：在不对称催化中，手性单齿膦配体能够高效诱导对映选择性，但广泛有效的此类配体相对罕见。sSPhos是SPhos的磺化变体，最初作为水溶性配体开发，近年被研究人员重新定位为双功能膦配体，其磺酸基团可通过氢键和离子相互作用参与非共价作用，已在阻转选择性Suzuki-Miyaura交叉偶联、对映选择性芳基化去芳构化、Tsuji-Trost反应以及烯烃氧芳基化和氨基芳基化中展现出高效性。然而，此前报道的通过辛可尼丁盐形成拆分sSPhos的方法存在诸多限制：规模较小；无法获得（S）对映体；需预先合成二氢奎宁的三氟乙酸盐；经两次乙腈重结晶后仅能达到98% ee的（R）-sSPhos；过程中涉及钠盐形成的乳化问题及色谱纯化步骤，不利于放大。因此，研究人员旨在开发一种可放大、经济的拆分工艺，以便同时获得两种高对映体纯度的sSPhos对映体，促进其工业应用。论文发表在《Organic Process Research》。

主要关键技术方法（不超过250字）：研究人员采用的关键技术方法包括：（1）使用三氟乙酸酐（TFAA）与过量硫酸（相对于底物）生成的“活化”磺化试剂，在TFA溶剂中对SPhos进行磺化，直接沉淀分离两性离子H-(rac)-sSPhos，避免了色谱纯化和水相萃取；（2）无需预制辛可尼丁盐，通过将H-(rac)-sSPhos与辛可尼丁在乙腈中加热溶解后冷却结晶，原位形成非对映体盐并进行重结晶，实现第一次拆分（d.r. 96:04）；（3）对第一次重结晶所得固体进行第二次乙腈重结晶，升级d.r.至>99:1，获得QD-(R)-sSPhos；对滤液中的QD-(S)-sSPhos，通过控制AmberLite IR120H树脂用量（15 g/g起始物）进行部分质子化，然后用乙腈过滤，选择性地释放高ee的H-(S)-sSPhos（98% ee）；（4）最终采用强酸性阳离子交换树脂AmberLite IR120H完全质子化QD-(R)-sSPhos得到H-(R)-sSPhos（>99% ee），并验证了使用pTsOH等布朗斯特酸替代树脂的可行性。所有操作在Radleys反应器中进行，从SPhos（250 mmol）起始并在80 g规模展示。

研究结果：

*Sulfonation to Obtain H-(Rac)-sSPhos*：通过优化磺化条件，使用TFAA-H₂SO₄活化试剂在TFA溶剂中，以定量转化率获得H-(rac)-sSPhos，并通过乙酸乙酯沉淀分离，经两次沉淀后250 mmol规模总分离收率65%+30%。该方案避免了色谱和乳化问题。

*Salt Formation and First Recrystallization to Obtain Enriched QD-(R)-sSPhos and QD-(S)-sSPhos*：将H-(rac)-sSPhos与辛可尼丁在乙腈中加热溶解后冷却结晶，首次重结晶以39%收率获得d.r. 96:04的QD-(R)-sSPhos，同时滤液中得到d.r. 18:82的QD-(S)-sSPhos（收率61%）。对多种手性碱的筛选证实辛可尼丁对该拆分具有独特选择性。温度-溶解度分析表明，将终点温度设为40°C虽可略微提高选择性但收率显著下降，因此保留室温。

*Second Recrystallization to Obtain Highly Enriched QD-(R)-sSPhos*：增加乙腈用量后，第二次重结晶在无需热过滤的情况下，于170 mmol规模以80%收率获得d.r. >99:1的QD-(R)-sSPhos。

*Protonation to Obtain H-(R)-sSPhos*：使用AmberLite IR120H树脂（30 g/g QD盐）完全质子化，2 g和10 g批次均获得>99% ee的H-(R)-sSPhos。

*Protonation to Obtain H-(S)-sSPhos*：通过控制AmberLite树脂用量（15 g/g QD盐）进行不完全质子化，然后用乙腈过滤，以40%收率从10 g QD-(S)-sSPhos (d.r. 18:82)获得98% ee的H-(S)-sSPhos。该选择性富集现象同样可通过使用HCl、TFA或pTsOH等布朗斯特酸（0.6-2.4当量）实现，其中2.4当量pTsOH可将收率提升至62%且保持98% ee。

*Ligand Comparison in Atroposelective Suzuki–Miyaura Cross-Coupling*：在阻转选择性Suzuki-Miyaura交叉偶联（形成2,2'-联苯酚）中，比较了Na-(R)-sSPhos和H-(R)-sSPhos以及QD-(R)-sSPhos的催化效果，0.1 mmol和1 mmol规模下H-(R)-sSPhos给出与Na盐几乎相同的收率（81% vs 82%）和ee（94%），H-(S)-sSPhos得到相反构型产物（73%收率，94% ee），QD-(R)-sSPhos直接使用也得到68%收率和96% ee，证实两性离子形式可直接替代钠盐。

结论总结：研究人员大幅改进并扩展了此前发表的通过辛可尼丁盐形成拆分外消旋sSPhos的工艺。改进克服了原方法的五个限制：（1）现可通过处理第一次重结晶滤液获得98% ee的（S）对映体，这得益于发现QD-(S)盐能被定量控制树脂选择性去质子化；（2）无需预合成二氢奎宁三氟乙酸盐，而是通过磺化后直接形成两性离子H-(rac)-sSPhos，再用辛可尼丁去质子化；（3）通过调整溶剂用量，两次重结晶后>99% ee，并在51克规模验证；（4）用两性离子H-sSPhos替代钠盐，避免了乳化问题，且质子化膦在对映选择性Suzuki-Miyaura偶联中与钠盐等效；（5）全程无需色谱。在Radleys反应器中以102.7克SPhos起始，经两次重结晶得到41.1克>99:1 d.r. QD盐，最终以10克批次获得目标配体。该合成再设计通过减少操作步骤、避免不适于放大的纯化方式，同时获得（S）对映体，实现了更高的对映体纯度和收率，有望促进sSPhos作为有价值的手性单齿膦配体在工业和学术实验室中的广泛应用。