迷幻药物在雄性大鼠中产生持久的奖赏反应性增强

《Neuropsychopharmacology》：Psychedelics produce enduring enhancement of reward responsiveness in male rats

　　

快感缺失（anhedonia），即对先前奖赏刺激的反应迟钝，是多种精神疾病的核心症状。氯胺酮（ketamine）和裸盖菇素（psilocybin）在临床试验中显示出改善快感缺失症状的有希望证据。概率奖赏任务（Probabilistic Reward Task, PRT）被开发用于客观量化临床人群和实验动物的奖赏反应性。本研究采用PRT探索了多种迷幻药物及相关药理对照物对大鼠（每组n=12，总共n=84）奖赏反应性的急性和持续效应。急性给予裸盖菇素（0.1–1?mg/kg）或氯胺酮（10?mg/kg）后，奖赏反应性显著增加，且该效应在给药后24小时持续存在。裸盖菇素（而非氯胺酮）对奖赏反应性的效应被5-HT_2A受体拮抗剂volinanserin预处理以剂量依赖性方式阻断。5-HT_2A非选择性迷幻药物DMT（1–10?mg/kg）和相对5-HT_2A选择性的迷幻药物(±)-DOI（0.3–3?mg/kg）均在急性期产生了显著的剂量相关性奖赏反应性增加；然而，这些效应在24小时后未能持续。非迷幻性5-HT_2A激动剂lisuride（0.1–1?mg/kg）和SSRI氟西汀（fluoxetine）（0.3–3?mg/kg）均未在PRT中产生积极效应。这些结果表明，迷幻药物可产生急性和持久的奖赏反应性增强，且该效应至少部分依赖于5-HT_2A受体。虽然对奖赏反应性的积极效应可能在迷幻药物中普遍存在，但时间进程的差异提示它们对享乐功能（hedonic function）的增强可能有所不同。PRT是比较评估快感缺失潜在治疗效果的有用工具，尽管这些数据的临床意义仍需进一步验证。

论文解读：迷幻药物对雄性大鼠奖赏反应性的持久增强效应

一、研究背景与问题

快感缺失（anhedonia），即对先前愉悦刺激反应性减弱，是重度抑郁障碍（MDD）、双相情感障碍、创伤后应激障碍、精神分裂症和物质使用障碍等多种精神疾病的核心跨诊断症状。尽管这一症状对患者整体预后具有重要影响，但目前尚无专门批准用于治疗快感缺失的药理学方法。传统药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）虽广泛用于多种精神疾病，却常无法缓解快感缺失，甚至可能因情绪反应普遍迟钝而加重症状。近年来，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）拮抗剂氯胺酮（ketamine）和血清素能迷幻药物（如裸盖菇素psilocybin、二甲基色胺DMT）在临床试验中显示出改善快感缺失的潜力。然而，不同迷幻药物在药理学特征和主观体验质量上存在差异，其对奖赏反应性和享乐能力的作用机制及持久性尚不明确。为阐明药理学、行为学底物与临床结局之间的关系，研究人员采用具有跨物种转化价值的概率奖赏任务（Probabilistic Reward Task, PRT）在啮齿类模型中进行系统比较。

二、研究目的与内容

本研究旨在利用大鼠PRT模型，全面表征几种经典迷幻药物及相关对照化合物对奖赏反应性的急性和持续性影响，并探讨5-HT_2A受体在其中的作用。研究独立测试了成人雄性Long Evans大鼠（各组n=12，总计84只）在给予不同剂量裸盖菇素、DMT、(±)-DOI、氯胺酮、非迷幻性5-HT_2A激动剂lisuride以及SSRI氟西汀（fluoxetine）后的PRT表现，同时通过5-HT_2A拮抗剂volinanserin预处理验证受体介导机制。

三、主要技术方法

研究采用经参数优化并验证的啮齿类PRT范式，在定制接触式触摸屏实验箱中进行。任务要求大鼠根据呈现线条的长短（长线或短线）触碰左右两个蓝色反应方块，通过不对称的概率强化计划（rich/lean比例为3:1，即rich正确反应获奖励概率60%，lean为20%）诱导适应性反应偏向（response bias），并以信号检测理论公式计算反应偏向（log b）和任务辨别力（log d）作为主要因变量。所有药物通过拉丁方平衡被试内设计，在每周五个测试日中施行，包括基线训练、急性给药后和24小时后的评估，部分药物还测定了7天后的持续效应。数据采用单因素重复测量方差分析（ANOVA）及Greenhouse-Geisser校正，随后进行Dunnett多重比较检验。动物采购自Charles River Laboratories（Wilmington, MA, USA）。

四、研究结果

**1. 裸盖菇素和氯胺酮在急性期及24小时后增强奖赏反应性**
在急性给药后，1?mg/kg裸盖菇素和10?mg/kg氯胺酮显著提高了反应偏向（log b），效应量（Cohen’s d）分别为1.49和1.08（均p?
**2. 5-HT_2A拮抗剂阻断裸盖菇素（而非氯胺酮）的奖赏反应性增强**
volinanserin（0.3?mg/kg）预处理剂量依赖性地阻断了1?mg/kg裸盖菇素引起的反应偏向增加（急性期p?2A受体，而氯胺酮不依赖此通路。

**3. DMT和(±)-DOI急性增强奖赏反应性但效果不持久**
DMT（1–10?mg/kg）急性给药后产生剂量依赖性反应偏向增加（10?mg/kg时d=1.05, p?
**4. Lisuride和氟西汀未能增强奖赏反应性**
Lisuride（0.1?mg/kg）急性给药后显著降低了反应偏向（d=-0.90, p?0.05）。

五、讨论与结论

本研究系统比较了多种迷幻和非迷幻药物在大鼠PRT中的效应，表明裸盖菇素、氯胺酮、DMT和(±)-DOI均可产生剂量依赖性反应偏向增加，这一信号检测框架下增强的奖赏反应性可能具有抗快感缺失潜能。重要的是，尽管裸盖菇素和DMT具有公认的迷幻特性，氯胺酮具有解离作用，但它们在急性期均未引起辨别力或反应时间的显著缺陷，凸显了效应于奖赏反应性的行为选择性。

5-HT_2A受体在裸盖菇素效应中起关键作用，但并非氯胺酮效应的必需通路。非迷幻性5-HT_2A激动剂lisuride因同时具有多巴胺D₂受体激动活性，仅导致反应偏向下降，进一步支持5-HT_2A激活是促进奖赏反应性的必要条件之一。不同迷幻药物效应持续时间差异显著：DMT和(±)-DOI仅急性有效，而裸盖菇素和氯胺酮的效应持续至24小时。这种时间进程差异提示它们对下游与长期功能性神经可塑性相关的机制激活不同。然而，SSRI氟西汀未产生任何积极效应，与临床观察中慢性SSRI治疗常无法缓解快感缺失一致。

本研究存在一些局限性：仅使用雄性健康大鼠；PRT仅评估奖赏反应性这一单一正性情绪效价子域；缺乏慢性应激或早期逆境等更贴近临床快感缺失状态的模型。未来研究需涵盖雌性、结合慢性应激模型并采用更广泛的行为学测试组合以全面比较不同迷幻药物的疗效特征。

**结论（翻译原文）：**
本研究发现，迷幻药物可在大鼠PRT中产生超越药物暴露期的持续奖赏反应性增强效应，且不同药物具有不同的大小和持续时间。初步证据表明，5-HT_2A受体激活可能是驱动该效应的必要条件，但个体药物的精确药理学特征很可能影响测量结果。不同迷幻药物可能具有不同的改变奖赏相关行为的能力，需要对药物在不同功能领域中的效应进行更广泛的评估。总体而言，更深入地阐明迷幻药物间的疗效差异及其潜在机制，对于理解它们在治疗快感缺失（一个现有疗法针对性不足的主要跨诊断领域）中的临床实用性至关重要。