通过同时抑制PBP2和PBP3，可以克服具有PBP3插入序列的产NDM大肠杆菌所表现出的近乎全谱β-内酰胺类抗生素耐药性

《npj Antimicrobials and Resistance》：Near pan-β-lactam resistance in NDM-producing Escherichia coli with PBP3 insertions is overcome by dual PBP2/PBP3 inhibition

　　

摘要

针对产生NDM的E. coli，首选的疗法是作用于PBP3的抗生素。然而，产生NDM的E. coli中PBP3的氨基酸插入变异（PBP3i）的全球性传播会削弱这些抗生素的效果，从而导致近乎普遍的β-内酰胺类抗生素耐药性。本研究旨在探讨同时针对多种PBP的抗生素组合是否对具有PBP3i的菌株具有更强的抑制作用。研究中对3株具有PBP3i和1株具有野生型PBP3的临床分离株进行了基因组及表型分析。研究人员单独或联合使用了PBP2抑制剂（齐德巴坦）以及PBP3抑制剂（阿兹特雷南和头孢吡肟）进行测试。在时间杀伤试验中，阿兹特雷南/阿维巴坦的活性与各菌株的MIC值相关，且与PBP3等位基因无关。头孢吡肟和齐德巴坦对具有野生型PBP3的菌株具有协同作用，但对具有PBP3i的菌株则无此效果。在具有PBP3i的E. coli中，齐德巴坦和头孢吡肟/齐德巴坦的杀灭效果相似，表明头孢吡肟的活性极低。此外，在使用头孢吡肟/齐德巴坦治疗时，具有PBP3i的E. coli会出现与PBP2被抑制相关的形态学变化，而具有野生型PBP3的菌株则表现出双PBP2/PBP3被抑制的典型形态特征。值得注意的是，阿兹特雷南与齐德巴坦在具有PBP3i的E. coli中具有协同作用，能够彻底消灭这类菌株。总之，头孢吡肟/齐德巴坦可协同抑制具有野生型PBP3的菌株中的PBP2和PBP3，而在存在PBP3i时则主要抑制PBP2。阿兹特雷南和齐德巴坦分别作用于PBP2以及PBP3的突变体，从而协同消灭具有PBP3i的NDM产生型E. coli。