综述：作为实现柔性热循环及即时PCR应用的变革性材料——液态金属

《Talanta》：Liquid Metal as a Transformative Material for Flexible Thermal Cycling and Point-of-Care PCR

　　金志媛|崔永勋|张在熙|孙在宇|李希英|库亨俊|李贤浩|索珠熙|崔钟勋韩国首尔中安大学综合工程学院，邮编06974摘要随着对分布式病原体检测需求的增加，微型化且灵活的聚合酶链反应（PCR）系统的发展速度加快。虽然传统综述主要关注从宏观到微观的结构缩小问题，但很少同时探讨两个关键的物理瓶颈：固体加热器的高热惯性以及刚柔界面处的巨大机械阻抗不匹配。本文系统地研究了基于镓的液态金属如何通过结合高金属导电性（约3.4×10^6 S/m）与固有的流动性，独特地解决这些长期存在的难题。我们探讨了这类流体合金如何实现超过10°C/秒的超快升温速率，同时在超过100%应变率的机械变形下仍能保持稳定运行，这使其成为可穿戴及表皮诊断的理想选择。文章还定量评估了焦耳加热、感应加热（>15°C/秒）和光热加热等主要热驱动策略，并介绍了完全集成的“样本到结果”模块的典型案例。最后，我们指出了泄漏控制和电源管理方面的关键工程挑战，为液态金属微流控技术彻底改变个性化医疗和移动健康监测领域提供了全面的路线图。引言目前大多数医院和实验室使用的传统台式聚合酶链反应（PCR）设备，是通过加热和冷却固体金属块（通常是铝或银）来调节试管内样本的温度[1]。然而，这类台式系统存在明显的物理和技术限制，无法用于即时检测或个性化医疗设备[2]。这一限制推动了向分布式、个性化诊断方式的转变，以及为便携式即时检测开发各种微型化生物传感平台[3][4]。珀尔帖元件和金属块的热质量很大，需要大量能量才能达到目标温度。此外，还需要大型散热器和冷却风扇来散发产生的热量，这使得设备难以微型化[5][6]。这就限制了它们在电力供应不稳定或资源匮乏的户外环境中的使用。金属块的高热惯性是导致加热和冷却速率较低的主要原因。通常，台式设备的升温速率仅为3-5°C/秒，这意味着完成30-40次PCR循环通常需要1-2小时[7]。除了传统的热循环之外，还有等温核酸扩增技术，如环介导等温扩增（LAMP）和重组酶聚合酶扩增（RPA），也被用于分布式检测[8]；不过，由于PCR具有无与伦比的特异性和定量可靠性，它仍然是分析领域的黄金标准[9]。这在需要快速采取控制措施的紧急患者护理或传染病现场是一个重大劣势。近期的COVID-19疫情导致全球对能够在样本采集点立即给出结果的“样本到结果”系统需求激增[11][12][13][14]。将样本送到中央实验室进行分析的传统方法存在时间延迟和样本污染的风险[15]。因此，结合芯片实验室技术的便携式PCR设备得到了快速发展[2]。此外，随着医疗理念从疾病治疗转向预防和持续监测，人们对可穿戴PCR设备的需求也在增加，这类设备不仅可以方便携带，还能直接贴附在身体上[16]。可穿戴诊断设备有望紧密贴合用户皮肤，利用体温作为能源，或与智能手机连接以实现实时感染监测。然而，现有的固体金属基加热器（如金、铂、铜等）缺乏柔韧性和弹性，这会导致在弯曲的物体表面或存在重复运动的环境中出现机械裂纹，进而引发电路短路等问题[17][18]。因此，要成功实现下一代PCR系统，就需要引入能够承受机械变形的同时保持快速精准温度控制性能的新材料和新传热机制[2][8][10]。在这方面，兼具高热导率和无限变形能力的液态金属，因其有望克服现有固态微加热器的局限性而备受关注。微流控PCR是一种在细如人类头发的微通道或微室中进行生化反应的技术[6]。它的显著特点是将反应体积大幅缩小到纳升或皮升级别——仅为传统方法所用体积的一小部分。这种超小的反应系统带来的优势不仅在于缩小设备尺寸，还在于解决了传热效率和反应速度方面的物理限制[10][19]。微流控PCR的最大优势在于其极高的表面积与体积比。随着样本体积的减小，相对于体积的暴露表面积呈指数级增加。这极大地提升了热量从外部热源传递到整个样本的速度。在传统的台式设备中，热量从加热器辐射出来并穿过管壁到达样本核心需要相当长的时间，从而导致样本内部出现温度差异[20]。相比之下，微流控芯片内的样本几乎可以瞬间与热源达到热平衡。因此，实现了超过10°C/秒的升温速率，为超快PCR奠定了基础，使得PCR总时间可从1-2小时缩短到几十分钟甚至几分钟[2][10]。最近，人们已经开发出使用聚二甲基硅氧烷、聚合物薄膜或3D打印平台等柔性材料制造微流控芯片的技术，从而取代了沉重且易碎的硅或玻璃基底[19][21][22]。这便于在芯片内部集成泵和阀等流体控制元件，最终使得电池供电、手掌大小的便携式基因分析仪得以开发[23]。这类平台越来越多地结合了连续流扩增技术与现场光学或电化学读数以及无线数据记录功能，推动微流控PCR向真正的“样本到结果”即时检测应用发展[9]。然而，这些微流控PCR芯片往往仍然需要固定形式的加热器或复杂的外部泵系统，这限制了其实现完全可穿戴形态的可能性。具有柔韧性和导电性的液态金属材料的出现为克服这一挑战提供了机会，因为它既增强了现有微流控通道的机械耐用性，又使芯片能够同时充当柔性加热器和传感器[24]。要想让微流控PCR技术成为可穿戴且可贴附在皮肤上的设备，该设备必须在弯曲或拉伸等物理变形情况下仍能保持稳定性能。然而，传统上用于PCR加热器制造的固体金属和氧化物材料，如金、铂、铜和氧化铟锡，都是刚性材料，其杨氏模量值很高（从数十吉帕到数百吉帕不等）。将这类固体薄膜沉积在聚二甲基硅氧烷或Ecoflex等模量低于1兆帕的柔性弹性体基底上，会导致两种材料之间出现极大的机械阻抗不匹配[2]。当基底被拉伸或弯曲时，固体薄膜无法承受这种变形，会出现微裂纹，从而导致电阻急剧上升或电路断开。人们尝试过通过蛇形或弯曲结构让固体金属具备一定的柔韧性，但这只能提供结构上的弹性，无法克服材料本身的固有限制[25]。经过反复的拉伸和收缩后，由于应力积累，疲劳失效不可避免地会发生。这会在需要精确温度控制的PCR操作中引入严重误差。因此，需要一种无论在何种机械变形情况下都能保持电气和热性能的新材料[26]。为了解决这一固体材料带来的难题，人们开发了基于镓的液态金属。诸如共晶镓铟合金（EGaIn，75.5%镓/24.5%铟）或Galinstan之类的典型材料具有独特的性质：它们在室温下呈液态，同时仍保持着金属所固有的高电导率（3.4×10^6 S/m）和高热导率（约30 W/m·K）。由于三大优势，液态金属已成为下一代可穿戴PCR加热器的理想核心材料[27][28]。首先，由于具有流动性，液态金属在受到拉伸或弯曲等外部应力作用时会发生变形而非断裂。这与导电聚合物或碳纳米管复合材料等其他柔性材料不同，后者由于导电颗粒之间的接触电阻发生变化，其性能会在受拉时下降[29]。其次，液态金属加热器即使在超过100%的应变率下也能保持完美的电气连接，从而使PCR热循环不受关节活动或皮肤弯曲的影响而保持稳定[30]。最后，用于柔性加热器的其他竞争材料，如导电聚合物或浆料，其热导率较低（通常低于5 W/m·K），这限制了它们实现PCR所需的快速加热和冷却能力。相比之下，液态金属的热导率甚至高于水，这不仅使其能够实现柔性设计，还能具备与台式设备相当的高速传热效率[31]。总体而言，基于镓的液态金属是一种极具前景的材料解决方案，它能够同时实现机械柔韧性和高性能热控制——这两个目标用传统固体加热器是无法实现的（见图1）。尽管已有许多综述文章全面介绍了微流控PCR系统的结构微型化设计或各种流动配置的工程实现方法，但它们很少同时探讨两个关键的物理瓶颈：传统加热块的高热惯性以及刚柔界面处的巨大机械阻抗不匹配。本文则将基于镓的液态金属视为一种能够通过结合高金属导电性与固有流动性，从根本上克服这两大物理限制的变革性材料理念，而不仅仅是作为电线的结构替代品。通过系统阐述基于液态金属的温控仪的设计、性能与特性之间的关系，本文为弥合实验室原型与可穿戴的“样本到结果”分子诊断技术之间的差距提供了及时的路线图。片段内容镓：室温液态金属领域的新的领头者基于第13族元素镓的合金已成为柔性电子设备的核心材料。纯镓的熔点约为29.8°C。虽然在体温或炎热的夏季它会呈液态，但在较冷的室内环境中会固化，这是一个显著的缺点[32][33]。因此，为了在PCR操作环境（常温常压）下保持液态，研究人员主要使用共晶合金。液态金属加热器的制造与图案化技术由于液态金属本身具有很高的表面张力，因此很容易形成球形液滴。因此，图案化与封装技术至关重要——这些技术能够将液态金属加工成具有预定几何形状的电路，并确保其在机械变形的情况下仍能保持原有形态，从而决定柔性PCR设备开发的成败（见表1，图3）。基于液态金属的PCR驱动机制PCR技术的成功取决于其能否准确且快速地在三个温度区间之间循环：变性温度（95°C）、退火温度（55–60°C）以及延伸温度（72°C），或者变性温度与退火/延伸温度的结合温度（65-68°C）。由于传统固体金属块存在高热惯性，其在速度和效率方面存在局限，而基于液态金属的温控系统则利用其柔韧性和高热导率，提供了多种克服这些局限的机制。系统架构与应用基于液态金属的柔性加热器与微流控技术的结合，从根本上改变了PCR设备的形态，使其从传统的箱式设备转变为薄膜式设备。这一硬件创新推动了PCR驱动方法的多样化，尤其是系统架构方面的创新。这些架构大致可分为在时间维度上控制温度的固定式系统、利用空间维度工作的连续流系统，以及用于贴附在身体上的可穿戴系统。技术挑战与解决方案基于液态金属的PCR设备凭借其柔韧性、高导电性和生物相容性等独特优势，已成为下一代诊断设备发展的有力候选者。然而，在将其从实验室级别的原型发展到可用于实际医疗场景或日常使用的可靠商业产品之前，还有许多工程挑战需要解决。本章重点探讨了威胁设备长期使用的泄漏和氧化问题。结论与未来展望本文探讨了如何突破传统台式PCR设备的限制，通过创新性地运用液态金属，将PCR技术发展为更加灵活、快速且便携的新一代诊断系统。基于镓的液态金属是一种独特的材料，它既具备固体金属出色的电学性能，又具有流体的机械柔韧性，正在推动微流控PCR技术从实验室走向实际应用。基于液态金属的……作者贡献说明孙在宇：软件、资源、方法论、研究工作、数据整理。李贤浩：初稿撰写、可视化、验证、软件相关工作。苏珠熙：撰写——初稿、监督、资金筹集、概念设计。李熙英：可视化、软件、资源管理、项目统筹。库亨俊：可视化、软件、方法论、研究工作。金智媛：撰写——初稿、方法论、研究工作、正式分析、数据整理、利益冲突声明。崔钟勋博士是韩国首尔纳米医学公司费曼技术研究所的首席执行官/创始人，崔永铉博士是该机构的首席技术官，李熙英博士则是首席科学官。利益冲突声明：崔钟勋博士是韩国首尔纳米医学公司费曼技术研究所的首席执行官/创始人，李熙英博士是首席科学官，崔永铉博士是该机构的首席技术官。致谢：本研究得到了韩国政府（资助编号：2020R1A5A1018052、2025-RISE-01-024-05、RS-2024-00469131以及RS-2024-00343605）、韩国环境产业技术研究院、韩国环境部（编号2022002980003）、国际协作研发计划（P0028061，利用液态金属复合材料开发高速RT-PCR系统）以及韩国贸易、工业与能源部的支持。