综述：比塞林比阿赛德海洋细胞毒性大环内酯家族：合成策略、构效关系以及抗癌活性的机制研究

《Tetrahedron》：Biselyngbyaside family of marine cytotoxic macrolides: Synthetic strategies, structure-activity relationships, and mechanistic insights into anticancer activity

　　

Sujan Paul|Kaushik Bhagat|Subhro Mandal|Rajib Kumar Goswami

印度加尔各答贾达普尔，印度科学培育协会化学科学学院，邮编700032

摘要

双铃藻素家族的海洋大环内酯因其独特的结构及强大的生物活性而备受关注。这类主要为18元环的大环内酯对多种人类癌细胞系具有显著的生长抑制作用。此外，某些成员还能抑制破骨细胞的形成，并扰乱细胞内的钙离子平衡。通过对部分代表性物质的机制研究，发现了一种由线粒体分裂介导的途径，可促使癌细胞凋亡。这类物质大多具有共轭二烯、不稳定的跳过二烯以及可变的多丙酸段等特征结构，这为相关合成方法的创新提供了动力。在过去的十五年里，人们通过不懈的合成努力，提出了多种创新策略，并获得了关于结构与活性关系的重要见解。本综述总结了这些合成方法的演变过程，以及人们对这类具有治疗潜力的抗癌大环内酯的生物学认识。

引言

海洋蓝细菌是结构多样且复杂的次生代谢产物的丰富来源[[1], [2], [3], [4], [5]]，这些代谢产物具有多种生物活性[[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]]，包括抗癌作用。它们拥有出色的生物合成机制，通常基于混合聚酮-非核糖体肽途径，能够生成具有复杂立体结构、特殊功能基团以及精细环系统的代谢产物，而这类结构在陆地生物中极为罕见[[13], [14], [15], [16], [17], [18]]。在大环内酯方面，由于其庞大的但结构明确的环状框架，能够实现高亲和力且选择性的靶点结合，因此一直作为药物候选物受到重视[[19], [20], [21], [22], [23], [24]]。这类大环内酯的结构复杂性往往与其更强的生物活性相关，因此源自海洋蓝细菌的大环内酯不仅对药物研发具有重要价值[25]，也有助于推动合成方法的发展[26,27]。有趣的是，在从海洋蓝细菌*Lyngbya* sp.中筛选新型次生代谢产物时，Suenaga及其团队发现了一系列结构独特的大环内酯（见图1）[[28], [29], [30], [31], [32]），即双铃藻素1[28]、双铃藻素B2[29]、双铃藻素C3[29]、双铃藻素D4[29]、双铃藻素E5[30]、双铃藻素F6[30]、双铃藻醇A7[31]、双铃藻醇B8[32]以及双铃藻醇C9[30]。从结构上看，这些18元环大环内酯都具有共同特征，包括共轭二烯、敏感的跳过二烯，以及可能含有或不含C-3糖苷键的可变多丙酸段。该家族中的许多成员对多种人类癌细胞系具有显著的生长抑制作用，其作用浓度往往在亚微摩尔到纳摩尔级别，显示出很强的抗增殖能力[[29], [30], [31], [32]]。除了细胞毒性作用外，某些成员还能干扰破骨细胞的分化与功能，从而抑制破骨细胞的形成，并扰乱细胞内的钙离子平衡[33]。这种钙信号传导的紊乱与内质网应激反应的引发有关，进而触发与细胞死亡和生长停滞相关的下游通路[[34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]]。有趣的是，该家族中细微的结构差异会对生物活性产生显著影响。尤其是经过C-3位糖基化处理的大环内酯，其诱导细胞凋亡的能力通常弱于相应的无糖形式，这一现象凸显了游离的C-3羟基在介导细胞毒性反应中的关键作用[30]。这一发现为理解结构与活性之间的关系提供了重要线索。

总体而言，这些大环内酯具有有趣的分子结构、强大且多样的生物活性，同时天然来源较为稀缺，因此成为合成化学和药物化学研究的理想目标。其复杂的结构给合成工作带来了巨大挑战，而其良好的生物活性则促使人们不断努力实现高效的全合成、开发新类似物，并进行详细的构效关系研究。迄今为止，已有许多这类化合物的部分或全合成成果问世，同时还进行了系统的构效关系研究，以及对部分成员的作用机制探讨。本综述按时间顺序介绍了这些进展，全面展示了合成策略的演变过程——从构建跳过烯烃结构，到利用金属催化的分子内环化反应，同时强调了决定这类具有重要治疗价值的抗癌大环内酯生物活性的关键结构要素。

章节节选

双铃藻素C1–C13片段的Maier合成法

2011年，Maier及其团队报道了双铃藻素1的C1–C13片段の合成方法[41]，该合成过程中运用了交叉复分解反应、不对称烷基化反应、维蒂希反应、氢锆化反应以及布朗烷基化反应等多种关键步骤（见方案1）。首先，将外消旋的3-羟基-4-戊烯酸10在乙酸乙烯酯存在下，用Amano脂肪酶PS进行动力学拆分。随后通过柱层析将目标产物乙酸酯11b与其未保护的对映体11a分离出来，

双铃藻醇B衍生物的抗疟疾及抗癌活性评估

2018年，Suenaga及其团队合成了双铃藻醇B8的三种新类似物129–131（见方案14），旨在评估它们对疟原虫以及癌细胞系的生物活性。这些类似物的设计是基于与肌质/内质网钙离子ATP酶（SERCA）的共晶结构信息，因为双铃藻素家族的天然产物本身就是SERCA抑制剂。值得注意的是，*Plasmodium*中存在一种SERCA同源蛋白

结论

总之，本综述阐述了双铃藻素家族天然产物及其结构类似物的独特结构特征、多样的合成策略以及重要的生物学意义。同时，也重点介绍了相关的构效关系研究，以及对其细胞毒性特性的评估，还包括可能的作用机制。为了获得这些结构复杂的化合物，人们已经开发出了多种有效的合成策略。

CRediT作者贡献说明

Sujan Paul：概念构思、数据整理、定量分析、结果可视化、初稿撰写。Kaushik Bhagat：概念构思、数据整理、定量分析、结果可视化、初稿撰写。Subhro Mandal：概念构思、数据整理、定量分析、结果可视化、初稿撰写。Rajib Kumar Goswami：概念构思、资金筹集、实验资源保障、研究指导、初稿撰写，以及综述与编辑工作。

利益冲突声明

不存在需要声明的利益冲突。

致谢

S.P.、K.B.和S.M.分别感谢印度大学拨款委员会（UGC）、印度科学培育协会（IACS）以及Anusandhan国家研究基金会（ANRF）提供的奖学金支持。同时，也衷心感谢印度新德里的ANRF（项目编号：CRG/2023/000479）为这项研究提供的财政资助。