路易斯酸催化的α-二硫代乙酰基炔丙醇的级联扩环和分子内Friedel–Crafts型环化反应：合成S,S-杂环稠合苯并富烯和3-亚苄基-1-茚满酮

《The Journal of Organic Chemistry》：Lewis Acid-Catalyzed Cascade Ring Expansion and Intramolecular Friedel–Crafts Type Cyclization of α?Dithioacetyl Propargyl Alcohols: Access to S,S?Heterocycle-Fused Benzofulvenes and 3?Benzylidene-1-indanones

　　

研究人员报道了路易斯酸（Lewis acid）催化的α-二硫代乙酰基炔丙醇（α-dithioacetyl propargyl alcohols）的反应。该级联反应（cascade reaction）涉及二硫代缩醛（dithioacetal）环的扩环，随后生成的乙烯基碳正离子（vinylic carbocation）中间体发生Friedel–Crafts环化（Friedel–Crafts cyclization），高效地生成了六元、七元和八元S,S-杂环（S,S-heterocycle）稠合苯并富烯（benzofulvenes），产率良好（高达98%），反应时间短（5–40分钟）。当在水存在下进行时，相同的反应序列生成了3-亚苄基-1-茚满酮（3-benzylidene-1-indanone）衍生物，为单一的E异构体（E isomer），但产率较低（19–57%）。

**论文解读文章**

**研究背景、问题与研究意义**

含硫杂环化合物，特别是七元环结构，在多种美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）批准的药物（如地尔硫?、双硫平、喹硫平和扎托洛芬）中作为关键结构基序已受到广泛关注。尽管较小含硫芳杂环（如噻吩和噻唑）的合成已相当成熟，但由于不利的扭转应变和熵约束，构建更大环系仍具挑战性。1,3-二硫戊环（1,3-dithiolanes）和1,3-二噻烷（1,3-dithianes）作为五元与六元环状二硫代缩醛，常用作羰基官能团的保护基；它们易被去质子化并充当掩蔽的酰基负离子等价物，还可作为多用途合成砌块用于构建含硫分子，尤其适用于扩环反应。扩环策略为构建动力学和热力学上具有挑战性的中环提供了有效途径，优于传统的端对端环化或双分子环加成方法。带有离去基团（如Cl、Br）或侧链羟基的1,3-二硫戊环和1,3-二噻烷衍生物长期以来被用于合成中环和大环S,S-杂环，其通过桥联双环锍离子和噻鎓离子中间体经历1,2-硫重排实现扩环。类似地，在多种亲电试剂存在下，2-芳基或2-烷基取代的1,3-二硫戊环和1,3-二噻烷的扩环反应可通过形成噻鎓中间体生成结构简单的六元和七元S,S-杂环。近年来，通过自由基介导和过渡金属催化的反应，已实现了不同尺寸和复杂程度S,S-杂环的高效合成。级联或多米诺过程进一步增强了扩环反应的合成潜力，可通过单步操作一锅构建稠环体系和大环。尽管已有多种苯并富烯的合成方法，但本工作提供了一条直接合成鲜有报道的三环苯并富烯的途径。苯并富烯衍生物因存在于舒林酸等上市药物及其他生物活性化合物中而备受关注。结合S,S-杂环与苯并富烯的关键特征，该方法可能为具有潜在生物活性和合成用途的新型化合物提供通路。此外，茚满酮是药物、农用化学品和天然产物中的重要骨架，与苯并富烯一样，在有机电子学中作为功能材料。

**研究方法与关键实验技术**

研究人员主要采用以下关键技术：1. 路易斯酸催化：以Ga(OTf)₃（5 mol%）为催化剂，在甲苯中110 °C条件下进行级联扩环–Friedel–Crafts环化反应。2. 水调控策略：在反应体系中加入2.0当量水，使用Bi(OTf)₃（25 mol%）为催化剂，在1,2-二氯乙烷中110 °C反应，将反应导向生成3-亚苄基-1-茚满酮。3. 控制实验：运用氘代水（D₂O）标记实验和分子筛脱水实验，揭示水对活性催化物种形成的必要性。4. 结构表征：通过¹H核磁共振（NMR）谱、单晶X射线衍射、选择性一维NOE和一维TOCSY实验确定产物构型（E/Z异构体）。所有底物均来自市售试剂，反应在惰性气氛保护下进行，产物纯化采用硅胶柱层析。

**研究结果**

**1. 反应条件优化（Optimization of the Reaction Conditions）**
研究人员以炔丙醇1a为模型底物，系统筛选了多种布朗斯特酸和路易斯酸（催化量或化学计量量）、溶剂、温度（0–110 °C）及反应时间（2分钟至24小时）。结果显示，大多数酸能以良好产率将1a转化为苯并富烯2a，且E:Z比例随条件显著变化。最佳条件为：Ga(OTf)₃（5 mol%），甲苯，110 °C，5分钟，产物2a产率85%，E:Z=1.4:1。Bi(OTf)₃条件下除2a（51%产率）外还得到少量茚满酮2a′（10%），为后续茚满酮合成提供了启示。

**2. 六、七、八元S,S-杂环稠合苯并富烯的底物范围（Substrate Scope for Six-, Seven-, and Eight-Membered S,S-Heterocycle-Fused Benzofulvenes）**
在优化条件下，研究人员考察了21种不同取代的1-(1,3-二噻烷-2-基)炔丙醇1a–v。除2l、2r和2s外，其他产物均以E/Z混合物形式分离，产率52–98%（17个例子平均79%），与苯环及环外双键上取代基的电子性质和位置无关。E:Z比例由¹H NMR谱测定，多数异构体可通过硅胶柱层析分离。吸电子基团（-F、-Cl、-CF₃、-CN）取代底物在10–15分钟内高效反应，产率70–98%。供电子基团如p-OMe和o-OMe分别给出73%和52%产率；强供电子p-NMe₂完全抑制产物生成。研究人员还考察了1,3-二硫戊环基底物3a–f，得到1,4-二噻烷稠合苯并富烯4a–f，产率44–73%（反应时间30–40分钟）。七元二硫杂环庚烷基底物5a生成八元S,S-杂环稠合苯并富烯6a，产率44%（E/Z混合物）。

**3. E/Z异构化观察（Observations of E/Z Isomerization）**
纯的Z异构体在CDCl₃中室温3天即可异构化为E/Z混合物（E:Z=7.3:1），纯E异构体11天也发生异构化（E:Z=7.1:1），说明苯并富烯对酸性条件敏感。机理推测为环外双键质子化形成苄基碳正离子中间体，随后发生内旋转和去质子化。

**4. 控制实验（Control Experiments）**
通过加入2.0当量H₂O或D₂O的反应发现：水存在下反应不完全，且产物亚甲基位点有30%氘掺入。使用活化分子筛（3 ?）除去水分时，反应几乎停止，仅分离到扩环中间体2a-IV。结果表明，水合镓物种[Ga(OTf)₃·nH₂O]是促进Friedel–Crafts环化步骤的必需活性催化剂。

**5. 3-亚苄基-1-茚满酮的合成（Synthesis of 3-Benzylidene-1-indanones）**
研究证实茚满酮是苯并富烯原位水解的次级产物。通过优化，以Bi(OTf)₃（25 mol%）和2.0当量H₂O在1,2-二氯乙烷中110 °C反应10分钟，将1a转化为茚满酮2a′，产率57%（单一E构型）。多种取代炔丙醇1b–e、1g、1h、1o、1q在该条件下生成相应茚满酮，产率19–50%。1,3-二硫戊环基底物3a未能得到茚满酮。

**总结讨论与结论**

讨论部分基于控制实验和文献报道，提出了合理的催化循环机理：炔丙醇经路易斯酸活化形成中间体I，二噻烷硫原子分子内亲核进攻生成桥联双环锍离子II，随后通过1,2-硫重排扩环为噻鎓离子III，去质子化得到七元S,S-环中间体IV及水合路易斯酸活性物种；中间体IV经亲电活化生成乙烯基碳正离子V，随后发生Friedel–Crafts环化生成VI，最后脱质子得到苯并富烯2。中间体IV（即2p-IV）的分离（38%产率）支持该路径。

**结论（翻译）：** 总之，研究人员开发了一种从易得的α-二硫代乙酰基炔丙醇高效合成中环S,S-杂环稠合苯并富烯的方法。这些反应通常产率高、底物范围广、反应时间短。该路易斯酸催化级联反应涉及二硫代缩醛环的扩环，随后是乙烯基碳正离子中间体的分子内Friedel–Crafts型环化。此外，通过略微调整反应条件并引入水，该策略被成功拓展至3-亚苄基-1-茚满酮的合成。该论文发表在《The Journal of Organic Chemistry》。