《Thrombosis Research》：Thrombus formation, endogenous fibrinolysis and atrial fibrillation states in patients with ischaemic stroke: An assessment using global thrombosis test profiles
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背景：心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）常在缺血性卒中（Ischaemic Stroke, IS）期间或之后首次被检出，然而许多病例仍未被发现。研究人员评估了IS患者中血栓与纤溶谱是否随AF状态而异，以及这些标志物是否有助于识别AF。方
背景：心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）常在缺血性卒中（Ischaemic Stroke, IS）期间或之后首次被检出，然而许多病例仍未被发现。研究人员评估了IS患者中血栓与纤溶谱是否随AF状态而异，以及这些标志物是否有助于识别AF。方法：研究人员开展了一项针对确诊IS成人的前瞻性观察研究，在指数入院期间采集血样，适用情况下暂停入院前抗凝治疗。患者被分类为AF或非AF组，AF进一步细分为已知AF（Known AF, KAF，N=20）、卒中同期检出的AF（AF Detected Concurrently with Stroke, AFDCS，N=10）或卒中后检出的AF（AF Detected Non-Concurrently with Stroke, AFDNCS，N=6）。血栓状态通过Global Thrombosis Test（GTT）衍生的闭塞时间（Occlusion Time, OT）和溶解时间（Lysis Time, LT）进行评估。研究人员进行了多变量线性回归分析以解释人口统计学、临床及抗凝相关因素。使用一个排除KAF、AFDCS及溶栓治疗的探索性队列来评估AFDNCS的预测。结果：共纳入115例IS患者（平均[标准差]年龄：68.5 ± 13.5岁；57.4%为男性）。AF患者年龄更大且合并症负担更高，但两组间多数实验室参数相似。尽管凝血试验正常，AF患者的OT长于非AF患者（474 ± 214 vs. 373 ± 176 s，P=0.009），而LT无差异。OT在不同AF状态间存在显著差异（P=0.002），KAF最长，AFDNCS最短，而LT无差异。在多变量分析中，计入既往抗凝暴露后，AF与较长OT的关联减弱。在探索性队列（N=72）中，6个月随访期间有5例AFDNCS，OT显示出预测AFDNCS的判别能力（AUC=0.737，95% CI 0.620–0.834）。结论：研究人员识别出IS患者中不同AF状态存在独特的止血模式。AFDNCS患者较短的OT可能识别出未来事件缺血风险增加的队列，需进一步研究。
研究背景方面，缺血性卒中（Ischaemic Stroke, IS）与心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）的流行病学及临床负担已被明确确立。AF不仅是心源性卒中的主要原因，还常在急性卒中期间或之后首次被诊断，反之卒中也可能揭示潜伏的AF。全球疾病负担研究显示，2019年全球共存AF与IS的人数约为690万，当年新增约70万例，较2009年增加35%，凸显了日益增加的临床与公共卫生负担。目前IS患者中AF状态常分为已知AF（Known AF, KAF）、卒中同期检出AF（AF Detected Concurrently with Stroke, AFDCS）及卒中后非同期检出AF（AF Detected Non-Concurrent with Stroke, AFDNCS）。当前AF检测主要依赖单次心电图（ECG）测试，监测强度差异导致检出率不同，从单次ECG的7.7%到短期Holter的10.7%再到移动遥测或植入式循环记录仪的16.9%不等。延长监测或先进技术虽可提高检出率，但带来显著资源负担，因此需要可扩展的方法识别最高风险患者并针对性强化监测。现有证据显示血栓形成与内源性纤维蛋白溶解在机制上与AF和IS均相关，涉及血小板活化、内皮功能及凝血-纤溶系统的协调相互作用。传统生物标志物如凝血酶、纤溶酶、组织纤溶酶原激活剂及纤溶酶原激活物抑制剂-1仅捕获凝血-纤溶通路中的离散步骤，不能代表整体止血功能，因此全局性血栓与纤溶功能评估日益受到关注。Global Thrombosis Test（GTT）可在原生全血中评估血栓形成与内源性纤维蛋白溶解，为动脉血栓风险提供生理适宜的评估。然而全局血栓状态能否识别IS中最高缺血风险患者尤其是伴发AF者尚不清楚。本研究旨在调查IS患者中GTT衍生的血栓与纤溶参数，比较AF与非AF组间这些指标，再跨AF诊断类别分析，最后探索GTT指数能否识别AFDNCS。该研究发表于《Thrombosis Research》。
研究人员开展研究用到的主要关键技术方法包括：在英国两家医院（Whiston Hospital, Cheshire 和 Lister Hospital, Stevenage）进行前瞻性观察研究，纳入经临床评估和/或神经影像学确诊的急性IS住院成人患者；使用Global Thrombosis Test（GTT）在知情同意24小时内及出院前采集静脉血检测闭塞时间（Occlusion Time, OT）与溶解时间（Lysis Time, LT），若接受溶栓治疗则在至少24小时后采血，既往抗凝者在指数卒中入院采血前已停药；根据临床记录与入院及随访监测将参与者分为AF组（含KAF、AFDCS、AFDNCS）与非AF组，所有参与者随访至入组后6个月、死亡或通过医院电子记录、全科医生记录或电话随访获取结局信息；收集人口统计学、医疗与用药史、卒中严重程度（NIH Stroke Scale, NIHSS；modified Rankin Scale, mRS）及入院常规实验室测量等协变量；采用多变量线性回归分析OT与LT作为连续因变量并调整人口学、基线合并症及既往抗凝暴露；在排除KAF、AFDCS及溶栓暴露的探索性队列中使用受试者工作特征（Receiver Operating Characteristic, ROC）曲线分析OT与LT对AFDNCS的判别能力并计算曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）与95%置信区间（Confidence Interval, CI），通过Youden指数确定最佳截断值，使用逻辑回归与净重分类改善（Net Reclassification Improvement, NRI）评估OT或LT加入年龄与性别基础模型后的风险重分类增量价值。
研究结果部分保留原文小标题并依原文浓缩说明如下。
3.1. Baseline characteristics：研究人员共初始纳入121例患者，3例退出、3例失访，最终分析115例（平均[标准差]年龄68.5 ± 13.5岁，66例[57.4%]男性）。AF患者（N=36，平均[标准差]年龄74.7 ± 9.0岁，20例[55.6%]男性）比非AF患者（N=79，平均[标准差]年龄65.6 ± 14.2岁，46例[58.2%]男性）年龄更大，男性比例相似。体重指数、血压及入院NIHSS无显著差异，但AF组卒中前残疾（mRS）更高（P=0.004）。心肌病（8.3% vs 0%，P=0.029）与慢性肾病（19.4% vs 4.0%，P=0.048）在AF患者中更常见，其余合并症可比。实验室参数大多相似，仅AF患者凝血酶原时间（Prothrombin Time, PT）稍延长（P=0.011）。跨AF诊断时序组（KAF[N=20]、AFDCS[N=10]、AFDNCS[N=6]）基线特征总体相似，除AFDNCS高胆固醇血症较KAF与AFDCS更常见。
3.2. Comparison of GTT-derived parameters between AF and non-AF patients：在全队列中，AF患者OT显著长于非AF患者（474.2 ± 214.1 vs 372.6 ± 176.1 s，P=0.009）。女性中观察到相似结果（505.3 ± 209.5 vs 378.6 ± 188.9 s，P=0.039），而男性差异未达显著（449.4 ± 219.7 vs 368.4 ± 168.8 s，P=0.108）。LT在整体队列（2408[1782–3991] vs 2237[1894–3260]秒，P=0.993）及性别分层分析中均无显著差异（均P>0.05）。
3.3. OT and LT distributions across non-AF and AF groups：OT在四组间差异显著（P=0.002）。KAF患者OT最长（526.4 ± 193.1 s），其次为AFDCS（483.4 ± 218.2 s），均长于非AF患者（372.6 ± 176.1 s），而AFDNCS OT最短（285.3 ± 198.9 s）。LT整体无显著差异（P=0.358），但各组中位值不同：KAF为2719[1783–4765]秒，AFDCS为1973[1066–2802]秒，AFDNCS为2881[1886–4231]秒，非AF为2237[1894–3260]秒。
3.4. Additional multivariable analyses：多变量线性回归显示，调整人口学因素（年龄、性别）及AF组更常见的基线合并症（高血压、冠心病、充血性心衰、缺血性心脏病、既往卒中/短暂性脑缺血发作、慢性肾病、心肌病）后，AF与较长OT的关联仍显著，但在纳入既往抗凝使用及完全调整模型中关联减弱。未发现AF与LT的显著关联。
3.5. Exploratory therapy-related sensitivity analyses：所有记录的既往抗凝暴露均为直接口服抗凝药，无华法林使用者。采样时无论既往抗凝史如何凝血参数大多在正常范围。按既往抗凝暴露、他汀使用及溶栓状态的分层分析显示方向基本一致，尽管某些层亚组规模有限。
3.6. Exploratory correlations of OT and LT with clinical and laboratory variables：探索性相关分析显示GTT衍生参数与常规临床/实验室变量仅呈弱相关，除溶解时间（Lysis Time, LT）与舒张压呈弱负相关外无一致模式。
3.7. Exploratory analysis of OT and LT for predicting AFDNCS：排除KAF、AFDCS及采血前溶栓患者后剩余72例分析，后续发生AFDNCS（N=5）者OT数值上较短，LT无明显差异，均未达统计显著。OT对识别AFDNCS的判别能力优于LT（AUC=0.737，95% CI 0.620–0.834 vs AUC=0.672，95% CI 0.551–0.778），较短OT与后续AFDNCS相关。Youden指数得出OT最佳截断值290.9 s，对应敏感度80.0%、特异度74.6%、阳性预测值19.0%、阴性预测值98.0%。在年龄与性别基础模型上加入OT显著改善风险重分类（NRIcategorical=63.6%，95% CI 35.2%–92.1%，P<0.001；NRIcontinuous=94.3%，95% CI 20.7%–168.0%，P=0.012），而LT无显著增量价值（P=0.127与P=0.230）。
讨论部分总结：本研究首次在IS患者中依据AF状态评估血栓与纤溶功能，得出若干重要发现。首先，AF患者较非AF患者OT显著延长而LT无显著差异，提示存在AF时血栓形成较纤溶更易受影响，多变量调整基线差异后关联大体一致，纳入既往抗凝暴露后虽见减弱但采样前均已停药，可能反映治疗史及长期AF临床背景。其次，LT跨AF诊断类别无显著差异但存在描述性变异，因亚组规模小需谨慎解释。第三，在无既往AF及溶栓暴露患者中，较短基线OT在探索性分析中对识别AFDNCS有潜在判别信号，但事件数有限需谨慎。总体而言GTT衍生参数可能反映不同AF轨迹的止血谱差异，尤其AFDNCS的探索性发现需谨慎解释。AF患者OT延长悖论可能反映血流动力学紊乱与药理调节的复杂相互作用，KAF最长OT可能综合慢性房性心律失常、长期血流动力学紊乱及既往抗凝治疗影响，采样时常规凝血参数正常且组间可比提示残余抗凝效应有限，更可能与AF相关病理生理及疾病慢性度有关。AFDCS未抗凝测得中间OT值，AFDNCS较短OT符合尚未被持续AF相关血流动力学扰动或长期治疗修饰的止血谱。OT跨AF类别差异不能仅用抗凝解释，OT可能捕获AF连续谱中不同止血状态，较短OT可能是后续AF检出的探索性信号，延长OT反映既定AF的慢性血流动力学与治疗相关效应。LT跨亚组无显著差异但描述性差异可提供纤溶动力学异质性探索性见解，AFDCS相对较短LT可能反映AF早期与急性IS中内源性纤溶活性短暂增强，KAF较长LT可能与慢性AF纤溶功能改变一致。GTT衍生发现在急性IS队列中解释需谨慎，因卒中患者异质性、并发治疗影响及检测本身复杂生理范围。OT对AFDNCS的判别性能突出GTT在卒中护理中的转化价值，较短OT应解释为与后续AF检测相关的潜在止血信号而非确定性 preexisting 促血栓表型证据。GTT简便、低成本、仅需4 mL血，可在床旁评估生理剪切条件下的血栓与纤溶能力，与传统ECG监测结合可完善卒中后AF检测策略与风险分层，需前瞻验证以确定整合GTT参数能否改善早期AF诊断并指导个体化抗栓管理。
结论部分原文翻译：研究人员显示了IS患者中不同AF诊断类别间GTT衍生的全血止血功能异质性。指数IS入院期间检测的基线OT，尤其较短OT，在无非AF患者中显示出识别会发生AFDNCS患者的有前景判别性能，表明在临床可检测AF之前存在促血栓表型，并支持其作为预测卒中后后续AF的探索性标志物的潜在作用。尽管LT在AF亚组间无显著差异，但观察到描述性变异，需在更大研究中进一步探讨。作为生理性近患者检测，GTT为急性卒中环境下表征全局止血状态提供了实用方法。将GTT衍生参数纳入卒中后风险分层与AF监测策略的潜在价值，需在更大规模、有足够效能的研究中进一步评估。
