综述：针灸调节癌症相关症状群的神经免疫机制：研究进展

《World Journal of Acupuncture - Moxibustion》：Neuroimmune mechanism of acupuncture in regulating cancer-related symptom clusters: A research progress

　　

目的：针灸治疗癌症相关症状群（CRSCs）的价值已被广泛认可。其对CRSCs治疗效果的关键特征是其整体调节和多靶点作用模式。与针对单一症状的药物干预不同，针灸通过神经免疫调节网络发挥广泛的生物学效应，包括抑制促炎细胞因子释放、激活胆碱能抗炎通路、恢复下丘脑-垂体-肾上腺轴稳态以及调节神经递质和免疫细胞平衡。方法：本综述系统阐述了针灸干预CRSCs的神经免疫机制，重点关注炎症信号、自主神经调节和中枢症状处理网络。通过系统文献综述，研究人员发现针灸在缓解癌症相关疲劳、化疗诱导的周围神经病变（CIPN）和化疗诱导的恶心呕吐（CINV）方面已显示出疗效。结果：作用机制包括全身免疫调节和症状特异性通路，例如抑制脊髓胶质细胞激活、调节CCL2/CCR2介导的巨噬细胞活性、促进表皮内神经纤维再生以及内关（PC6）刺激调节迷走神经-脑干整合。结论：针灸调节CRSCs的神经免疫机制连接了传统针灸理论与现代神经免疫学，为个体化治疗策略奠定了基础，并为CRSCs的管理提供了新视角。

1. 引言
癌症诊疗进步虽多，但患者常经历多种治疗相关不良反应，严重损害生活质量。这些症状常以癌症相关症状群（CRSCs）形式出现，最常见为疲劳、疼痛、睡眠障碍、抑郁和焦虑。症状群相互作用加剧患者负担，影响治疗依从性并可能恶化生存结局。当前CRSCs管理主要依赖药物干预，如阿片类药物、抗抑郁药和镇静催眠药，但存在不良反应、依赖性、疗效差异和药物相互作用风险。因此，迫切需要非药物疗法。针灸在癌症支持治疗中获得国际认可，临床研究证实其对癌症疼痛、化疗诱导的恶心呕吐（CINV）和癌症相关疲劳（CRF）有效，并得到美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南推荐。针灸常同时缓解多种症状，提示整体调节效应，引发其是否通过共享生物学通路调节CRSCs的疑问。神经免疫学为神经系统和免疫系统通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、自主神经系统和细胞因子网络的双向沟通提供了关键框架。低度全身慢性炎症被认为是CRSCs的核心病理特征，肿瘤进展和癌症治疗激活免疫反应，释放促炎细胞因子如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-6（IL-6），通过循环或传入神经通路进入中枢神经系统，触发全身性症状表现。针灸作为一种躯体感觉刺激，可能通过调节神经免疫轴缓解多种症状，证据表明其抑制促炎因子、激活胆碱能抗炎通路、调节HPA轴功能并重新平衡中枢神经递质。

2. 方法
本叙事综述综合了针灸调节CRSCs神经免疫机制的现有证据。研究人员对PubMed和Web of Science进行了全面文献检索，时间范围为2000年1月至2025年8月。检索策略涵盖三个核心领域：（1）癌症人群，（2）针灸干预，（3）神经免疫机制和症状群。同时手动检索相关文章和综述的参考文献列表以补充文献。纳入标准包括人类癌症患者或涉及癌症的临床前模型，并研究针灸对CRSCs或神经免疫相关机制结果的影响。重点关注同行评审的英文原创研究，排除仅限于非癌症相关疾病或单一症状无机制数据的研究、会议摘要、病例报告和叙事综述。从检索文献中提取研究特征、针灸方案、评估的症状群及机制结果，并围绕两个主题进行叙事综合：共享的神经免疫枢纽和症状特异性通路。

3. 癌症相关症状群的神经免疫病理基础
3.1. 症状群的临床表现和共性
CRSCs表现为多种症状同时出现，包括疲劳、认知障碍通常与情绪失调和持续性疲劳共存，以及疼痛、睡眠障碍、情绪障碍和认知障碍。例如，慢性疼痛可导致睡眠质量下降，进而损害日间功能；疲劳和抑郁情绪常双向交互，形成恶性循环。这种症状群集表明存在共享的潜在生物学机制，而非独立的不同原因。

3.2. 免疫失调的中心作用
免疫失调是CRSCs的关键因素。癌症及其治疗常诱导由异常升高的促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6）介导的全身低度炎症。这些细胞因子不仅促进外周炎症反应，还可进入中枢神经系统影响脑功能。同时，慢性小胶质细胞激活促进神经炎症，外周T细胞失衡维持此状态。在分子水平，信号通路如核因子-κB（NF-κB）和Janus激酶/信号转导及转录激活因子（JAK-STAT）的持续激活维持了炎症因子转录和释放的正反馈循环，强化全身炎症。

3.3. 神经反应和调节功能障碍
免疫系统和神经系统在CRSCs中双向交互。慢性炎症破坏HPA轴，导致皮质醇节律异常和糖皮质激素受体敏感性降低，从而促成抑郁、疲劳和认知障碍。自主神经系统也参与其中，表现为交感神经过度活跃和迷走神经张力降低，进一步放大炎症。在中枢水平，炎症细胞因子改变血脑屏障通透性和单胺神经递质代谢，影响血清素、去甲肾上腺素和多巴胺系统，并改变与情绪、疼痛和疲劳相关脑区的功能连接。这些免疫和神经改变相互强化，形成自我维持的循环，构成持续多症状负担的基础。

4. 针灸调节神经免疫功能的证据
4.1. 免疫系统调节
累积的实验证据表明，针灸主要通过重新平衡促炎和抗炎介质来维持免疫稳态。体内和体外研究显示，针灸可有效下调促炎细胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6，同时上调抗炎细胞因子如白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-10（IL-10）和白细胞介素-13（IL-13）。其中，IL-6调节是在癌症相关情境中最一致重复的发现，而TNF-α和IL-10变化的证据更可变且常来自非癌症模型。这种调节促进了抗炎微环境，有助于减轻全身炎症相关症状。此外，针灸对免疫细胞群体和功能发挥调节作用，促进巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型极化。针灸也被证明可调节T细胞分化，增加调节性T细胞（Tregs），并重新平衡辅助性T细胞1（Th1）/辅助性T细胞2（Th2）比值，从而增强免疫调节能力。此外，针灸抑制中枢神经系统中小胶质细胞激活，减弱神经炎症及相关行为改变。

4.2. 神经系统调节
针灸调节神经免疫功能的关键机制是激活胆碱能抗炎通路（CAIP）。在特定外周部位进行针灸刺激，激活感觉传入神经，导致迷走神经兴奋，随后释放乙酰胆碱（ACh）。ACh与巨噬细胞和其他免疫细胞上表达的α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）结合，从而抑制NF-κB激活，抑制促炎细胞因子释放。传出迷走神经回路是针灸抗炎作用的基本通路。针灸还通过调节促肾上腺皮质激素释放激素、促肾上腺皮质激素和皮质醇的分泌来调节HPA轴，有助于恢复神经内分泌平衡，改善慢性应激反应，并减少炎症相关行为症状。在癌症人群中，HPA轴调节是得到较好支持的机制之一，多项研究报道疲劳乳腺癌幸存者针灸后皮质醇节律性改善。此外，针灸影响神经递质动态并激活内源性阿片系统，提升单胺神经递质（如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺）水平，同时促进内源性阿片类物质（如β-内啡肽和脑啡肽）释放，具有镇痛、抗炎和精神调节作用。高级神经影像技术如功能磁共振成像和正电子发射断层扫描提供了证据，表明针灸可调节默认模式网络、突显网络和边缘系统等脑网络内的功能连接，这些神经调节效应与疼痛敏感性、疲劳、情绪困扰和认知表现的改善相关。然而，几乎所有现有神经影像证据来自健康志愿者或慢性非癌性疼痛患者，癌症特异性神经影像研究稀缺。

5. 针灸在特定癌症相关症状群管理中的应用
5.1. 针灸在癌症相关疲劳中的机制：多机制视角
5.1.1. 炎症和HPA轴调节
炎症信号是此通路中最常涉及的组成部分。在疲劳癌症人群中，针灸与IL-6水平降低相关，有些研究还涉及C反应蛋白（CRP）、TNF-α和可溶性肿瘤坏死因子受体1（sTNF-R1）等全身性标志物。然而，证据基础不一致，炎症调节应被视为主要机制假说而非已确立的解释。应激和自主神经调节是另一条互补研究线。CRF常伴有HPA轴活动紊乱和昼夜节律神经内分泌调节改变。在临床前癌症模型中，针灸已显示可正常化促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇/皮质酮轴，同时降低外周组织和海马中促炎细胞因子水平，支持炎症-HPA轴耦合模型。但来自人类肿瘤人群的直接证据仍然稀缺。

5.1.2. 能量感知和线粒体通路
一个更具探索性但日益引人关注的领域涉及能量感知和线粒体表型。在化疗后乳腺癌队列中，针灸后疲劳改善与AMP活化蛋白激酶（Leptin-AMPK）信号及下游AMPK/p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶-蛋白激酶B（PI3K-Akt）和缺氧诱导因子-1（HIF-1）相关通路富集的变化相关。这些研究推进了超越症状评估，以捕获细胞表型，包括免疫细胞谱和白细胞线粒体指数。新兴证据表明，针灸改善骨骼肌线粒体生物发生和功能，从而优化细胞能量代谢，增强微循环和组织氧合，有助于减少感知疲劳并改善身体表现。

5.1.3. 微生物群-代谢物交互
微生物群-代谢物界面引入了另一个重要维度。在化疗相关CRF模型中，针灸已显示上调紧密连接蛋白如闭锁小带蛋白-1（ZO-1）、闭合蛋白和claudin-5，同时抑制肠道和海马中IL-1β、IL-6和TNF-α水平，并部分恢复与血清素合成、苯丙氨酸/酪氨酸/色氨酸通路和牛磺酸代谢相关的代谢组学谱。尽管当前证据主要来自临床前研究，但提示了在菌群失调、屏障功能障碍、神经炎症和情绪相关疲劳表型之间可能的机制汇聚。

5.1.4. 总结与未来方向
总体而言，最有说服力的解释是针灸通过整合效应改善炎症状态、应激、自主神经调节和能量感知通路来缓解CRF，前两种机制支持更强。未来肿瘤学试验应纳入生物标志物组如IL-6和CRP、日间皮质醇、心率变异性（HRV）和目标代谢组学，结合症状和功能评估，以识别生物学上不同的疲劳内表型。

5.2. 针灸在化疗诱导的周围神经病变中的机制
5.2.1. 下行疼痛调节和内源性阿片通路
在疼痛表型中，最一致重复的机制包括招募下行抑制通路和参与内源性阿片系统。具体而言，血清素能和去甲肾上腺素能信号以及β-内啡肽、脑啡肽和强啡肽共同减少背角兴奋性并改善疼痛干扰。在化疗诱导的疼痛背景下，机制理解更精细。电针激活脊髓5-羟色胺受体1A（5-HT_1A）并抑制磷酸化Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（p-CaMKII），该信号节点与突触可塑性和中枢敏化密切相关。阿片类参与得到受体亚型数据支持：μ、δ和κ阿片受体拮抗减弱电针在紫杉醇诱导神经病变模型中的抗异常性疼痛效应。

5.2.2. 脊髓胶质细胞和神经免疫机制
在CIPN中，机制焦点转向脊髓胶质细胞和先天免疫信号。实验模型一致报告小胶质细胞和星形胶质细胞激活，电针已显示可减少胶质细胞标志物如跨膜蛋白119（TMEM119）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP），同时抑制TLR4/NF-κB p65通路并降低脊髓组织和血清中IL-1β和TNF-α水平。这代表了显著进展，将症状缓解与特定的神经免疫放大轴而非非特异性抗炎效应联系起来。此外，这种神经-免疫交互有助于正常化疼痛处理阈值并破坏感觉通路中的不良可塑性，从而实现持续疼痛缓解和功能改善。

5.2.3. 外周免疫-神经轴
外周免疫-神经完整性轴在CIPN中更具特异性。近期发现表明，电针减少CCL2/CCR2依赖性巨噬细胞向背根神经节和坐骨神经的浸润，优先影响M1样促炎巨噬细胞（如CD86⁺亚群）而非M2样群体。这些变化与结构性神经损伤减少相关，包括表皮内神经纤维丢失减轻，突显了该通路与CIPN病理生理学的相关性，超越伤害性处理本身。

5.2.4. 转化意义与未来方向
从转化角度看，研究重点已从证明经验性疗效转向将机制读出与临床有意义终点对齐。未来CIPN试验应纳入经验证的症状评估如欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷-CIPN20（EORTC QLQ-CIPN20）、定量感觉测试，以及可能时测量表皮内神经纤维密度或神经生理学指标。同时需评估针灸是否通过减轻剂量限制性神经毒性促进化疗的继续，并确认症状缓解不干扰抗肿瘤疗效。

5.3. 针灸对化疗诱导的恶心呕吐：神经底物和情绪共病调节
5.3.1. 脑干-迷走神经整合和内关（PC6）介导的止吐
CINV源于协调的外周-中枢信号。急性呕吐主要由5-HT₃受体激活介导，涉及迷走传入、化学感受器触发区和孤束核；延迟呕吐则与P物质-神经激肽-1（NK1）受体通路和多巴胺/多巴胺D₂受体（D₂）信号更相关。因此，内关（PC6）穴位的止吐效应应在此脑干-迷走整合框架内理解。

5.3.2. 临床证据和治疗定位
近期一项重要发现来自对接受高致吐性化疗的乳腺癌患者进行的盲法假对照试验。在该研究中，真电针加入标准三联止吐疗法改善了120小时完全保护并减少了临床显著恶心，延迟期效果最明显。这些结果与国际指南一致，推荐针灸或电针作为指南基础止吐疗法的辅助手段，尤其用于呕吐控制，同时强调需标准化结局测量，并承认获益可能适中或短暂。

5.3.3. 恶心-情绪互惠性和神经免疫耦合
恶心与呕吐不同，更受预期、自主神经唤醒和情感状态影响，这解释了为何呕吐控制时恶心常持续。在癌症人群中，这种动态形成恶心-情绪互惠循环，预期性焦虑、痛苦和抑郁症状放大症状感知和自主神经反应性。穴位干预已与焦虑和抑郁改善相关，一些研究报告伴随免疫调节，包括白细胞介素-2（IL-2）和干扰素-γ（IFN-γ）升高，同时IL-4、IL-10和转化生长因子-β（TGF-β）降低。这些发现表明情绪改善与神经免疫调节紧密交织。

5.3.4. 中枢网络调节和情感益处
针灸提供超越胃肠道症状管理的显著心理益处。它调节边缘系统活动，特别是杏仁核和海马，从而增强情绪调节和应对。针灸还恢复涉及皮层和边缘系统的单胺能系统平衡，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺，与改善情绪状态和减少焦虑相关。神经影像研究进一步表明，针灸可正常化默认模式和突显网络内的功能连接，为其对情绪健康的积极影响提供神经生物学基础。

5.3.5. 总结与研究方向
针灸主要通过共享神经免疫枢纽调节CRSCs，包括炎症信号、HPA轴、自主神经应激调节和中枢症状处理网络。症状特异性通路进一步细化这些效应。CRF的改善对应IL-6/CRP水平降低和生理应激减轻。在CIPN中，机制涉及脊髓胶质细胞激活、TLR4/NF-κB信号和CCL2/CCR2介导的巨噬细胞浸润，伴随表皮内神经纤维恢复。CINV缓解与内关（PC6）介导的迷走-脑干整合和自主-边缘耦合相关，以及免疫和情感状态的变化。当前证据对炎症和HPA轴调节最强；其他通路主要仍处于临床前阶段。

6. 未来挑战与展望
6.1. 将机制洞察转化为临床证据的挑战
然而，必须解决若干方法和概念挑战。大多数机制证据来自动物研究，需要通过设计良好的临床试验在人群中严格验证。生物标志物证据如IL-6/CRP、HPA轴标志物（CRH-ACTH-皮质醇）、心率变异性、TLR4/NF-κB信号、CCL2/CCR2、表皮内神经纤维密度、内关（PC6）相关迷走-脑干回路、细胞因子（IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10、TGF-β）和中枢网络报告不一致，且很少与症状结局相关联。针灸方案的变异性，包括穴位选择、针刺技术、刺激参数和治疗方案，进一步限制了研究的可重复性和可比性。此外，个体患者因素如癌症类型、治疗阶段、遗传背景和心理社会状况与差异机制反应的关系仍不明确。这些局限性突出了需要基于机制和表型信息的研究设计，以促进针灸从临床前洞察到临床可用干预的转化。

6.2. 未来研究方向
基于当前证据，未来研究应优先开展多中心纵向研究，验证以IL-6/CRP、HPA轴和自主神经功能为中心的共享神经免疫机制，从而实现适当的患者分层。同时，症状特异性通路值得深入探究：在CIPN中，聚焦胶质细胞活化和神经免疫信号；在CINV中，阐明迷走-脑干和自主-边缘通路的作用；在CRF中，整合能量感知机制与神经内分泌重塑。最终，将可量化神经免疫表型与多组学数据整合，将有助于建立从共享枢纽到特异性通路的精准干预框架，从而优化肿瘤患者的个体化症状管理。通过以机制为中心的框架促进跨学科整合，涉及将中医诊断原理与现代神经免疫学联系，将证候分类如“气虚”和“气滞”映射到可量化神经免疫表型，可产生基于机制的患者分层可检验假说，并指导精准导向的临床试验设计。

7. 结论
针灸可能通过共享神经免疫机制的协调调节来缓解CRSCs，包括炎症信号、HPA轴功能、自主神经平衡和中枢症状处理网络，而对CRF、CIPN和CINV的症状特异性效应可能涉及应激和疲劳调节、脊髓胶质细胞和巨噬细胞介导的神经免疫通路，以及内关（PC6）相关的迷走和脑干调节，从而支持基于机制和精准导向的整合肿瘤学。