《World Journal of Acupuncture - Moxibustion》：The regulation of acupuncture for intraocular pressure in glaucoma via acupuncture: Up or down
目的：针灸对青光眼患者眼压（IOP）的确切调控作用仍存在争议。本综述旨在评估当前关于针灸对青光眼性IOP影响的证据，并明确影响治疗反应的因素。方法：研究人员采用叙述性综述结合探索性分层分析。研究人员筛选并评估了相关临床研究，以全面分析针灸调控青光眼性IOP的临床效果及机制。此外，研究人员应用探索性分层分析来考察关键变量，包括基线IOP、青光眼亚型、穴位选择和刺激参数。结果：针灸对IOP产生三种调控作用：降低、双相变化（应激性升高后降低）及无显著效果，其中IOP降低是主要模式。分析显示，这种异质性主要与患者的基线IOP水平和留针时间相关；较高的基线IOP对应于更大的降低幅度，而当IOP处于正常生理范围内时，针灸几乎不再产生进一步的降IOP效果。针灸可能通过改善眼部血液循环和调节自主神经系统来间接改善房水循环。然而，目前缺乏直接的细胞学证据。结论：现有证据表明，针灸可有效降低青光眼患者病理性升高的IOP，尤其是在基线IOP较高的患者中。但其确切的长期疗效、调控24小时IOP波动的能力，以及是否直接或间接作用于房水动力学，仍需进一步开展严格的大规模临床试验和深入的分子机制研究。
1. 引言
青光眼是一种以视网膜神经节细胞（RGCs）进行性凋亡和不可逆视野缺损为特征的神经退行性疾病。眼压（IOP）升高或波动仍是主要的可调控风险因素。作为全球致盲的主要原因，2020年约有7960万人患有青光眼，其中原发性开角型青光眼（POAG）和原发性闭角型青光眼（PACG）分别占74%和26%。预计到2040年，全球患病率将上升至1.118亿。
生理状态下，IOP由房水生成与排出的动态平衡维持。病理性的IOP动力学不仅表现为平均水平的慢性升高，还表现为短期和长期波动的显著放大，这些波动已被越来越多地认为是独立于平均IOP的疾病进展风险因素。因此，临床青光眼管理的主要目标是通过药物、激光和手术降低IOP并减少有害波动，以延缓视野缺损进展。治疗策略通常遵循阶梯式方法：一线药物干预通过增加房水流出（如前列腺素类似物和Rho激酶抑制剂）或抑制房水生成（如β-肾上腺素能受体阻滞剂和碳酸酐酶抑制剂）来降低IOP；当药物治疗不足或耐受性差时，采用选择性激光小梁成形术（SLT）或滤过手术等介入性措施，以物理方式重建或绕过流出通道以恢复IOP控制。
尽管针灸被广泛用作青光眼的辅助疗法，但其调控IOP的有效性仍存在争议。一些研究，特别是针对POAG的研究，报道了多种针灸方式在降低IOP和改善症状方面具有积极作用。尽管有许多阳性结果报告，但证据的确定性仍然有限。一项Cochrane系统综述指出，由于存在高偏倚风险、显著的临床和方法学异质性以及不精确的结果，当前证据不足以支持针灸调控青光眼IOP的可靠性。
因此，有必要对相关文献进行综合回顾，以明确证据现状。本文旨在总结针灸治疗青光眼性IOP的研究。为了解决这些不一致之处，研究人员基于关键变量进行了探索性分层分析，以确定治疗异质性的来源。
2. 方法
2.1. 研究筛选与数据提取
本综述检索了现有的针灸干预青光眼IOP的临床研究。研究人员从纳入的研究中提取相关数据，并在研究层面进行汇总，用于后续的分层探索性分析。提取的变量主要包括患者基线特征（如基线IOP和青光眼亚型）、具体干预参数（穴位选择、刺激方式、留针时间和累积治疗次数）以及主要结局指标（在定义好的短期和长期终点上IOP降低或升高的幅度和方向）。相关数据汇总于表1和表2。
2.2. 变量定义与分类
提取的变量被分类用于分层分析，以确定治疗结果异质性的来源。治疗效果主要分为两个观察窗口：短期效果（干预后即刻到<60分钟）和长期效果（累积效果）。干预和临床变量的定义和分组如下：
（1）青光眼亚型：参与者被分为两个主要组别：单纯POAG组和混合亚型组。
（2）合并用药：根据干预是单独针灸治疗还是联合治疗（针灸作为标准降IOP药物的辅助治疗）进行分类。
（3）穴位选择：根据穴位位置分为眼周穴、非眼周穴（远端穴）和联合穴。
（4）刺激类型：根据操作的有创性，将干预措施分为有创刺激（如针刺和电针）和无创刺激（如经皮神经电刺激[TENS]和耳穴贴压）。
（5）剂量-反应参数：通过留针时间（如20–30分钟 vs 60分钟）和总治疗次数（累积剂量）量化治疗剂量。
（6）基线IOP值被分为三个临床上有意义的层次：>21.0 mmHg、18.0–21.0 mmHg和≤18.0 mmHg。21 mmHg的截断值代表了原发性开角型青光眼的公认诊断标准。18 mmHg截断值对应于正常眼压性青光眼的上限诊断标准，并常作为临床试验中IOP控制的靶目标值。这三个层次界定了不同的临床状态：病理性IOP升高（>21 mmHg）、临界性或轻度IOP升高（18–21 mmHg）以及正常或控制良好的IOP（≤18 mmHg）。
2.3. 数据综合与统计分析
鉴于现有文献在研究设计、方法和干预参数方面存在显著异质性，直接进行传统荟萃分析的合并效应量被认为是不合适的。相反，研究人员进行了探索性分层分析，以可视化IOP降低幅度如何随预定义的关键变量变化。采用校正线性趋势分析评估基线IOP与治疗效果之间的相关性，并使用R
2和P值报告拟合优度和统计学显著性。需要注意的是，分层和交互模型分析基于研究层面的汇总数据，而非个体患者数据。由于纳入的研究数量有限，无法进行多变量元回归以调整潜在的混杂因素，如年龄、合并用药或病程。
3. 针灸对青光眼性IOP的临床效果
3.1. 针灸降低IOP：短期与累积证据
多项临床研究初步表明，针灸可对青光眼患者产生即时和累积的降IOP效果。具体而言，关于即时效果，一项三臂随机对照试验（RCT）报告，针灸组和电针组的IOP降低幅度显著大于假针灸组，且双眼效果相似。完成四次治疗后，患者的IOP进一步降低，提示重复针刺可能具有累积效应。这些即时和累积效果与两项自身对照观察性研究的结果一致。Her等人的一项前瞻性单盲RCT显示，干预组（耳穴贴压）表现出累积效应。然而，在停止干预后4周，IOP恢复到接近基线水平，这一趋势与Kurusu等人的研究结果一致，表明针灸的降IOP效果依赖于持续刺激。
这些研究的一个主要局限性是：它们仅观察了单次时间点或一天内单一时期的IOP变化，未能显示针灸对24小时IOP动态或变异性的影响。监测24小时IOP可反映IOP变异性（如标准差或范围）和昼夜波动（如早晨峰值），这在青光眼管理中至关重要，因为较高的IOP变异性与更快的视网膜神经纤维层变薄速率相关。尽管一项早期的自身前后对照研究报告针灸稳定了24小时IOP波动，但由于缺乏随机化、对照和盲法，以及夜间监测不足，该研究的科学严谨性较弱。最近一项RCT通过增加关键的夜间监测时间点（如0:00、2:00和5:00）改进了设计，证实针灸联合药物在降低夜间IOP峰值和幅度波动方面优于单纯药物。然而，与符合循证医学标准的临床研究设计相比，当前针灸研究在证据强度上仍面临局限性，特别是由于某些研究缺乏假针灸对照而难以排除安慰剂效应。鉴于方法论、数据质量、统计分析和透明度方面的缺陷，需要进行严格的临床试验以阐明针灸对24小时IOP波动和长期疗效的调控作用。
3.2. 针灸升高IOP：一过性应激反应
两项临床研究报告了针灸后即刻IOP升高，这对针灸降IOP的理论和临床实践提出了挑战。具体来说，Law等人在一次针刺后15分钟观察到IOP轻微升高。同样，Chen等人明确报告所有干预组（针灸、电针和假针灸）在干预后即刻均出现IOP升高。更早的研究也记录了个别患者在电针/针灸后即刻IOP升高，但这些报告缺乏详细描述。这些发现与先前关于针灸即刻降IOP作用的结论相矛盾。一种可能的解释是针刺后初始的应激性IOP升高。
Law等人研究的POAG患者的IOP已经控制在理想范围内，且仅在单次针刺后的短时间窗内测量了IOP。相反，Chen等人监测了更宽的时间窗（术后30和60分钟），观察到初始升高的IOP逐渐下降，并在60分钟时降至基线水平以下。这种变化模式一方面可以为Law研究中的阴性结果提供一个合理的解释——观察时间窗未覆盖随后的IOP降低过程。然而，这也反映了研究人群的异质性，而非针灸疗效的全貌。具体来说，基线IOP已通过药物得到最佳控制的青光眼患者，对针灸的额外降IOP效果可能不太敏感。
这些结果在一定程度上提示了针刺后IOP双相反应的可能性——从初始的应激性升高客观转向随后的降低。因此，针灸师应特别注意在高风险人群（如急性IOP升高或闭角型青光眼患者）中治疗后短期内发生一过性IOP升高的风险。对这类患者进行针灸时应谨慎。
3.3. 针灸对IOP无显著调控作用
1980年一项涉及500多名青光眼患者的前瞻性病例系列得出结论，针灸不影响眼压。该研究强调，在开始针灸治疗前，必须通过手术或药物将IOP控制在正常范围内，因为如果停止用药，即使继续针灸，IOP也会升高，视力也会下降。报告针灸干预对IOP无显著调控作用的阴性发现很少见。直到2018年，一项涉及POAG患者的前瞻性随机研究发现，在眼部特异性或非眼部特异性针灸组中，针灸后10分钟的IOP均无统计学显著变化。与前面提到的众多研究相比，本研究仅在单一时间点测量IOP，未能覆盖完整的疗效时间窗。因此，该研究的发现不足以支持针灸对POAG患者IOP无效的结论。
3.4. 分层分析：识别IOP异质性的来源
上述临床证据呈现出相互矛盾的图景。这种不一致性表明，针灸的调控作用并非二元化的“全或无”现象，而是可能高度依赖于特定的临床背景和干预参数。
如方法部分所述，研究人员进行了分层探索性分析以识别异质性来源。
3.4.1. 基线IOP
在短期效果（即刻至<60分钟）分析中，虽然观察到较高基线IOP有利于更大降低幅度的总体趋势，但在中等基线IOP组（15–20 mmHg）内存在大量数据离散，表明基线IOP并非决定反应性的唯一因素。一个代表性例子是Chen等人和Sun等人报告的结果之间的差异。两项研究参与者的基线IOP水平相似，但Chen等人（留针20分钟）报告IOP轻微即时升高，而Sun等人（留针60分钟）观察到显著降低。这种相反的反应模式表明，针灸参数，特别是留针时间，可能是影响即刻IOP反应方向的关键因素，较长的留针时间可能促进从短暂应激反应向调控作用的转变。
关于长期效果（累积），探索性数据分析显示显著的负线性相关（R
2 = 0.59, P < 0.05）。较高的基线IOP与较大的IOP降低幅度相关；然而，当基线IOP处于正常生理范围内时，该效应趋近于零。这一发现表明基线IOP是长期疗效的主要预测因子，并且针灸在正常IOP范围内表现出明显的“地板效应”。这一效应在健康人群研究中也得到支持。Meira-Freitas等人的一项单盲RCT显示，即使在48名健康参与者中使用特定的青光眼相关穴位，针灸组、假针灸组和对照组在干预后20分钟和24小时的IOP变化均无统计学显著差异。这支持了针灸的主要作用是恢复稳态平衡的观点。作为一种稳态调控方式，针灸不太可能在生理平衡状态下显著降低正常IOP。因此，对于IOP已处于正常范围的患者，针灸的价值可能更在于改善微循环和提供神经保护，而非进一步降低IOP。
3.4.2. 青光眼亚型
在长期效果分析中，单纯POAG研究和混合亚型研究的回归趋势线高度重合。这表明在控制基线IOP水平后，青光眼亚型似乎不是针灸降IOP幅度大小的独立修饰因子。换句话说，针灸长期降IOP的机制可能具有跨亚型的普遍性。
在短期效果分析中，POAG亚组内观察到显著异质性。在同一POAG亚型内，Ismail等人（基线 > 26 mmHg）报告了显著降低，而Leszczynska等人（基线 < 17 mmHg）报告无显著变化。这一组内离散进一步证实即刻反应的差异归因于基线IOP水平和干预参数，而非亚型本身。
3.4.3. 合并用药
当针灸作为降IOP药物的辅助疗法时，结果显示有积极的协同效应。针对基线IOP > 18 mmHg人群的研究一致表明，针灸在标准药物治疗之外提供了额外的益处。
在解释单独针灸治疗亚组和联合治疗亚组之间的异质性时需谨慎。在临床青光眼管理中，控制IOP是核心治疗目标，实施真正的药物洗脱存在严重的伦理风险和疾病进展的可能性。因此，不能排除一些被归类为单独针灸治疗的研究是在维持用药的背景下进行的，这些细节可能在研究报告中未明确说明或标准化。这种不透明性引入了混杂变量。在这种情况下，观察到的IOP降低可能并非完全归因于针灸，也可能是未报告药物协同作用的结果。因此，解释合并用药对IOP异质性的影响时需要仔细考虑真实世界背景用药引起的归因偏倚。
3.4.4. 穴位选择（眼周穴 vs 非眼周穴）
关于长期效果，穴位选择似乎对结果影响可忽略不计，因为在高基线IOP的研究中，眼周穴、非眼周穴（远端穴）和联合穴位方案均显示出显著疗效。
相比之下，非眼周穴方案表现出更有利的即刻降IOP特征，而眼周穴方案更可能与针刺后一过性IOP升高相关。值得注意的是，Chen等人报告在干预后30和60分钟IOP显著降低，提示初始升高可能是短暂且可逆的，只要有足够的观察时间。Law等人观察到无论使用眼周穴还是非眼周穴，均出现轻微即刻升高。这表明即刻IOP升高并非仅由穴位位置决定，通常归因于短暂的心理或生理应激反应。
此外，对于眶内针刺（如睛明[BL1]和球后[EX-HN7]），作为安全措施需要在出针后进行标准化按压止血。该操作可能成为影响即刻IOP测量的额外混杂因素。尽管一些研究报告眼周按摩本身具有降IOP作用，但由于缺乏对出针后按压方案的报告，研究人员无法从现有数据中分离出这一因素。未来的临床试验应将出针后按压作为标准化干预步骤记录，以控制这一潜在混杂因素。
3.4.5. 刺激类型（有创 vs 无创）
针灸的即刻效果似乎受基线IOP和刺激有创性的双重影响。无创刺激方式往往产生即刻降IOP效果。相反，有创刺激如体针和电针可能在治疗后即刻诱发一过性IOP升高或无反应现象。
然而，关于长期疗效，基线IOP仍然是主要预测因子，不同干预方式之间未观察到显著差异。这表明，虽然即刻反应不同，但不同针灸方式的累积治疗效益是稳健的。
3.4.6. 留针时间
大多数研究使用20–30分钟的留针时间。虽然这个时长似乎足以诱导长期的降IOP效果，但在即刻反应中表现为异质性。
在留针20分钟时，Chen等人和Law等人观察到IOP一过性升高。相反，Yeh等人和Ismail等人报告了显著的即刻降低。有趣的是，Sun等人采用60分钟留针时间，观察到显著降低。尽管Chen的研究仅留针20分钟，但在出针后60分钟的测量点观察到从升高到降低的转变。这种异质性提示20分钟的留针时间可能是应激性升高与针灸治疗效果之间的关键转折点。这种先升后降的双相变化可能反映了自主神经系统对针刺刺激的动态重塑。
关于长期效果，大多数研究显示IOP呈下降趋势。唯一的例外是Chen等人，他们在30分钟留针时间下未观察到任何显著变化。考虑到其他采用相同或更短留针时间的研究报告了有效结果，这进一步表明治疗异质性可能更多由患者基线特征驱动，而非仅由留针时间决定。
3.4.7. 频率与疗程
累积刺激剂量分析显示，在涉及高基线IOP患者的研究中，即使治疗次数相对较少，也能实现显著的IOP降低。在高基线IOP患者的研究中，即使较少的治疗次数也实现了显著的IOP降低。进一步增加治疗频率并未产生比例更大的效果。
相比之下，在基线IOP正常或接近正常的研究中，针灸剂量对治疗结果的预测价值降低。即使Her等人采用高频方案，这种降低也很有限。类似地，Chen等人进行了24次治疗但未观察到显著变化。这表明当基线IOP处于生理“地板”水平时，针灸的调控作用有限。
3.5. 机制研究
当前研究主要集中在神经炎症、神经保护和炎症通路的调节上，而非对微环境或IOP调节的直接作用。现有研究表明，针灸疗法调控青光眼性IOP的机制可能与改善眼部血流和间接促进房水动力学有关。通过多系统、多靶点的协同作用，针灸可能实现短期IOP调节和长期神经保护。
多项研究已证实针灸能有效增加局部血流并降低血管阻力。具体来说，针灸显著降低了睫状后短动脉的阻力指数（RI），并增加了搏动性眼血流（POBF）。改善的灌注可能间接有利于房水流出。
针灸调节血管活性物质的释放，如一氧化氮（NO）。针灸改善眼周循环可能作为机械触发因素，转导调节IOP的生化学信号。眼部灌注增加提高了对血管内皮和Schlemm管（SC）内皮的流体剪切力，这是一种已知的强效激活内皮型一氧化氮合酶（eNOS）的机械刺激。随后释放的NO扩散至邻近的小梁网（TM）和SC细胞，激活可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）-环磷酸鸟苷（cGMP）-蛋白激酶G（PKG）信号通路。该级联反应诱导TM细胞的细胞骨架松弛和SC扩张，从而降低流出阻力。这些结果表明，针灸引起的血流动力学改善可能通过NO介导的旁分泌信号促进房水流出。
此外，针灸作为一种特定的躯体感觉输入，可能通过躯体-自主反射来重塑支配眼部的自主神经稳态。Luo等人指出，电刺激颈上神经节（SCG）会增加去甲肾上腺素（NE）的释放，进而降低SC的横截面积和周长，从而增加房水流出阻力和IOP。相反，副交感神经通路的激活促进经典初级神经递质乙酰胆碱（Ach）以及关键共递质如血管活性肠肽（VIP）的释放。Ach作用于毒蕈碱受体，收缩睫状肌，机械性地加宽TM；而VIP则作为强效血管扩张剂，直接扩张SC并降低IOP。针灸信号通过脊髓或三叉神经通路传递，并整合到包括孤束核和下丘脑在内的中枢枢纽。中枢整合并非不加区分地共同激活对立的传出神经，而是协调靶向的稳态再平衡，具体表现为下调过度活跃的交感张力，从而减少NE介导的收缩，同时恢复被抑制的副交感神经流出，以增强Ach和VIP介导的扩张。这种协调的交互调节最终重塑SC形态特征并优化房水流出。
该领域的研究仍处于早期发展阶段。真正理解针灸如何调节IOP需要在细胞和分子水平上进行研究。小梁网（TM）是调节房水流出阻力的关键组织，TM细胞功能障碍是POAG中IOP升高的核心原因。TM细胞外基质重塑、细胞骨架排列和收缩功能受复杂信号通路调控，如转化生长因子-β（TGF-β）和Rho/ROCK通路。目前没有证据表明针刺/电针可以直接作用于TM细胞。然而，“经皮电刺激”作为一种新兴的降IOP方法，已被证实可通过重新激活TM细胞中的钙激活钾通道直接调节细胞收缩性。这种生物电生理学机制为未来探索针刺/电针是否可以通过局部生物电场直接或间接调节TM细胞膜电位和收缩性（而非仅依赖神经反射）提供了理论依据。
4. 总结与展望
当前证据表明，针灸可作为有效的辅助疗法降低青光眼患者病理性升高的IOP，尤其在基线IOP较高的患者中效果明确。当基线IOP已处于正常生理范围内时，针灸表现出“地板效应”，几乎不产生额外的IOP降低。在这种情况下，其效果可能更有利于改善眼部微循环和神经保护。
然而，正如方法论部分所述，当前的分层分析固有地受限于其依赖于研究层面的汇总数据，存在生态学谬误的风险。未来需要严格控制的平行设计研究，以在相同的基线条件下分离干预类型和参数设置的特定效应。
尽管初步结果表明针灸对IOP有调节作用，但正如Law等人在Cochrane系统综述中所指出的，现有证据的整体质量仍然较低。未来的研究应包括更大样本量、更严格设计和更长随访时间的高质量临床试验。重点应放在24小时多时间点动态监测上，同时积极探索个体化反应的预测因子，以便更准确地评估不同针灸干预方案对青光眼性IOP的影响。
目前对这些机制的讨论主要基于间接证据和现象学描述。关于针灸是否直接调节房水循环和TM功能的分子证据仍然不明确。迄今为止，尚无研究将针刺刺激直接与特定眼内细胞（尤其是TM细胞）的功能变化或关键信号通路的激活/抑制联系起来。未来的研究需要进一步阐明针灸是通过改善眼部血流和自主神经平衡间接促进房水流出，还是能够直接调节TM细胞收缩性、细胞外基质重塑及相关机械转导通路，从而实现对IOP的直接作用。
