《World Allergy Organization Journal》：Long-term prophylaxis in hereditary angioedema: Real-world treatment patterns and healthcare resource utilization
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背景
美国已批准多种非雄激素类长期预防（long-term prophylaxis，LTP）治疗用于预防遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）发作。然而，关于该人群治疗依从性、医疗资源利用（healthcare resour
背景
美国已批准多种非雄激素类长期预防（long-term prophylaxis，LTP）治疗用于预防遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）发作。然而，关于该人群治疗依从性、医疗资源利用（healthcare resource utilization，HRU）及相关成本的真实世界数据仍较为有限。
目的
基于全国性理赔数据库，评估HAE患者LTP的治疗模式、相关HRU及费用。
方法
研究人员从IQVIA PharMetrics? Plus Closed Health Plan Claims Database中纳入商业保险参保患者（2016年1月—2023年9月），要求其至少有1次非雄激素类LTP理赔记录，且索引日前连续参保≥6个月、索引日后连续参保≥12个月；索引日定义为首次LTP理赔日期。患者分为3个队列：无/轻微补药间隔队列、存在补药间隔队列和转换治疗队列。研究评估了索引日前后12个月的年化按需治疗理赔、HRU及费用。
结果
本研究共纳入328例患者。大多数患者（67%）在索引日后仍有≥1次按需治疗理赔。无/轻微补药间隔队列（n=147）中，LTP前后年化按需治疗平均剂次数（标准差，SD）分别为20.8（25.1）次与12.4（15.2）次（P=0.001）；存在补药间隔队列（n=131）分别为18.3（19.7）次与18.0（22.3）次（P=0.769）；转换治疗队列（n=50）分别为25.7（28.7）次与29.2（28.8）次（P=0.12）。随访期间，分别有17%和8%的患者发生≥1次HAE相关急诊（emergency room，ER）就诊和住院就诊。LTP前后每位患者每年（per patient per year，PPPY）HAE相关年均总医疗费用分别为165,348美元和515,333美元，费用增加主要由LTP药房成本上升驱动（平均395,845美元 PPPY），而医疗成本下降〔ER/住院，平均8,344美元 PPPY〕仅部分抵消这一增幅。
结论
本研究发现，55%的患者在开始LTP后1年内存在补药间隔、停药或转换LTP。即使接受LTP治疗，仍有超过2/3的患者持续使用按需治疗。HAE相关总医疗费用显著增加，主要由LTP药房成本推动，而HRU并未显著下降。这些结果强调了对HAE患者进行治疗监测与优化的重要性，并提示应确保所有患者均能获得按需治疗，因为这是HAE管理的基础。
本文发表于《World Allergy Organization Journal》，聚焦遗传性血管性水肿（hereditary angioedema，HAE）长期预防（long-term prophylaxis，LTP）治疗在真实世界中的实施效果，重点考察补药间隔、停药与换药等治疗模式，以及这些模式与按需治疗使用、医疗资源利用（healthcare resource utilization，HRU）和医疗成本之间的关系。HAE是一种罕见的常染色体显性遗传病，以反复、不可预测的皮下或黏膜水肿发作为特征，若累及上呼吸道可危及生命。临床管理目标在于实现疾病的充分控制并尽可能恢复患者正常生活。围绕这一目标，指南通常强调按需治疗、短期预防和长期预防的综合应用，其中LTP适用于需要降低发作频率、严重程度及总体疾病负担的患者。
尽管美国已批准多种非雄激素类LTP药物，且临床试验显示其可降低发作频率，但真实世界中患者是否能够持续、规范地接受LTP，以及这是否真正转化为更少的急诊、住院和更低的总体疾病负担，证据仍然不足。尤其是，开放标签延长期研究和观察性研究提示，无发作比例低于随机对照试验，说明在日常临床环境中，即便应用LTP，患者仍常需保留按需治疗。研究人员因此开展本研究，旨在用大规模全国理赔数据库填补HAE长期预防治疗依从性、HRU与成本结果之间关系的证据空白。
研究人员使用IQVIA PharMetrics? Plus Closed Health Plan Claims Database开展回顾性真实世界理赔分析，研究时间为2016年1月1日至2023年9月30日。纳入对象为美国商业保险人群中至少有1次非雄激素类LTP理赔的患者，要求索引日前连续参保至少6个月、索引日后连续参保至少12个月。由于缺乏HAE特异性诊断编码，研究依据HAE特异性用药编码识别患者。索引日定义为研究期间首次非雄激素类LTP理赔日期。为分析治疗持续性与依从性，患者被划分为无/轻微补药间隔、存在补药间隔和转换治疗3个互斥队列。结果显示，在接受LTP后，仅45%的患者处于无或轻微补药间隔状态，而其余患者则出现明显补药间隔、停药或换药。总体上，LTP启动后按需治疗使用虽在部分人群中下降，但并未消失；HRU并未出现显著整体下降；总医疗费用则显著上升，主要由LTP药房支出增加所致。研究由此表明，LTP在真实世界中的管理效果高度依赖持续用药与依从性，而按需治疗仍然是HAE管理不可替代的基础组成部分。
主要技术方法概括：本研究为基于美国IQVIA PharMetrics? Plus Closed Health Plan Claims Database的回顾性纵向理赔数据库研究，样本来源于商业保险参保患者。研究以首次非雄激素类LTP理赔为索引日，比较索引日前后各12个月的按需治疗使用、ER、住院、门诊、居家医疗等HRU及HAE相关费用。依从性采用给药覆盖天数比例（proportion of days covered，PDC）和基于药品方案特异性宽限期的补药间隔定义评估；治疗持续性通过停药时间和换药时间表征；统计以描述性分析为主，并采用非配对t检验比较不同队列按需治疗剂次数变化。
Patients
研究共纳入328例接受非雄激素类LTP的患者。患者平均年龄为41.2岁，女性占70%。索引LTP中，lanadelumab（Takhzyro）占42%，C1酯酶抑制剂（C1 esterase inhibitor，C1-INH）[Haegarda]占30%，C1酯酶抑制剂（C1-INH）[Cinryze]占17%，berotralstat（Orladeyo）占12%。超过半数患者于2016—2019年启动LTP。该部分结果说明，研究样本覆盖了多种当前获批非雄激素类LTP方案，且反映了不同上市时期药物在真实世界中的应用情况。
Patient cohorts
328例患者中，45%属于无/轻微补药间隔队列，40%属于存在补药间隔队列，15%属于转换治疗队列。在存在补药间隔者中，56%最终停药，44%在中断后重新启动治疗。无/轻微补药间隔队列的平均PDC为93%，而存在补药间隔队列仅为42%，提示后者全年相当长时间并未处于有效药物覆盖状态。50例换药患者中，最常见的转换路径为Haegarda转为Takhzyro；换药中位时间为230天。74例停药患者总体停药中位时间为53天。该部分表明，真实世界中LTP持续使用情况并不理想，且较大比例患者在治疗启动后较短时间内即出现中断或调整。
On-demand treatment use
总体上，索引日前63.1%的患者、索引日后67.1%的患者至少有1次按需治疗理赔，说明即使开始LTP后，按需治疗需求依然普遍存在。在无/轻微补药间隔队列中，年化按需治疗剂次数由20.8次降至12.4次，差异具有统计学意义（P=0.001），提示较好依从性的LTP与按需治疗负担下降相关。相反，存在补药间隔队列的按需治疗剂次数几乎无变化，换药队列则呈数值上升。研究还发现，与存在补药间隔或换药患者相比，无/轻微补药间隔患者更可能出现按需治疗减少。结果同时显示，患者按需治疗使用量分布高度异质，反映HAE发作负担的个体差异显著。该部分直接说明，LTP获益在真实世界中与依从性紧密相关，而依从性不足会削弱预防效果。
Healthcare resource utilization
在LTP启动后1年的随访期内，17%的患者至少发生1次HAE相关ER就诊，8%的患者至少发生1次住院，81%的患者至少发生1次门诊就诊，约十分之一患者有居家医疗服务使用。总体而言，无/轻微补药间隔和存在补药间隔队列在索引日后ER、住院和门诊就诊比例均较索引日前下降；但在换药队列中，ER就诊比例反而升高，且该队列多类医疗服务利用水平均偏高。居家医疗服务主要与静脉（intravenous，IV）给药治疗相关。该部分提示，LTP启动后某些急性医疗服务使用可下降，但这一趋势并不稳健，尤其在换药患者中并未体现，反映出疾病控制不足或治疗耐受性/有效性问题可能仍然存在。
Costs
成本分析显示，HAE相关年均总医疗费用由LTP前的165,348美元/人年升至LTP后的515,333美元/人年。费用增加主要归因于LTP药房成本，平均为395,845美元/人年；而ER/住院医疗成本及按需治疗药房成本虽有下降，但仅能部分抵消总支出增幅。在无/轻微补药间隔队列中，总成本增加最为显著，主要由LTP药物本身支出推动，同时伴随按需治疗药房费用下降；在存在补药间隔队列中，总成本亦超过翻倍；而换药队列总成本增幅最大，且同时表现为LTP和按需治疗药房成本上升。该部分结果表明，LTP在真实世界中带来的直接药物成本显著高于其对急性医疗资源节约的抵消作用，换药患者则构成经济负担最高的人群。
Discussion
讨论部分指出，本研究是首个从纵向理赔角度系统评估非雄激素类LTP依从性与按需治疗、HRU及成本关系的分析。研究使用与药品说明书相匹配的宽限期界定标准，对lanadelumab采用60天、其他LTP采用30天阈值，从而更细致地区分不同方案下的补药间隔。研究发现，仅45%的患者在1年内维持无或轻微补药间隔；超过1/5患者停药，15%患者换药。依从性较差与按需治疗维持高水平、ER就诊更多及总成本更高相关。研究同时强调，即使在使用LTP后，超过2/3患者仍有按需治疗理赔，说明按需治疗始终是HAE管理的核心基础。与既往研究相比，本研究除依从性外还纳入了HRU和成本分层分析，因此更完整地展示了不同LTP治疗轨迹在实际医疗体系中的后果。
研究也如实指出局限性。首先，理赔数据库研究受连续参保要求限制，可能遗漏更换保险计划者。其次，处方理赔仅反映药物获取，不能等同于实际使用，也无法直接对应HAE发作频率、严重程度和具体治疗时点。再次，按需药物的处方储备是指南推荐做法，因此按需理赔并不必然等同于实际急性发作治疗。此外，本研究仅涵盖商业保险人群，结果对无保险、公共保险、临床试验参与者或患者援助项目覆盖人群的外推性有限。由于缺乏HAE特异性诊断编码，研究也无法区分不同HAE亚型。最后，本研究聚焦非雄激素类LTP，未纳入雄激素类长期预防方案。
研究结论部分可译为：本项理赔分析显示，在启动LTP治疗12个月后，依从治疗的患者不足半数，超过20%的患者停药，15%的患者换药。存在显著补药间隔的患者，其平均给药覆盖天数比例（PDC）为42%。ER、住院、门诊及居家医疗服务利用因LTP队列不同而异，PDC较低的患者往往HRU和成本更高。LTP启动后，总医疗费用增加，主要由LTP药房成本驱动，即使在依从治疗者中，HRU节约带来的成本下降也不足以抵消该增幅。换药患者的总体医疗费用最高。LTP的换药或停药可能导致患者压力与不确定性增加，因此需要额外患者支持和监测。这些发现进一步支持HAE临床指南的建议，即所有患者都应随时获得有效按需治疗，而按需治疗构成HAE疾病管理的基础。
总体而言，这项发表于《World Allergy Organization Journal》的研究通过全国性真实世界理赔数据表明：在HAE长期预防管理中，单纯启动LTP并不足以确保临床与卫生经济学获益，治疗持续性和补药规律性是影响效果的关键环节。真实世界中，补药间隔、停药与换药十分常见，且与持续较高的按需治疗使用和较重的经济负担并存。因此，HAE管理不应仅关注是否开具LTP，更应重视动态监测、个体化优化和按需治疗可及性的持续保障。
