单时间点（STP）剂量学在[177Lu]Lu-PSMA-617治疗中单指数个体拟合（Mono-IFIT）作为参考模型的局限性

《Zeitschrift für Medizinische Physik》：Limitations of Mono-Exponential Individual Fitting as a Reference Model for Single-Time-Point Dosimetry in [177Lu]Lu-PSMA-617 Therapy

　　

目的：考察单指数个体拟合（Mono-IFIT）是否足以作为验证[177Lu]Lu-PSMA-617治疗中单时间点（STP）肾剂量学的参考模型，并比较所得STP准确性排名与使用基于群体的模型选择结合非线性混合效应建模（PBMS NLMEM）获得的排名。方法：使用由PBMS NLMEM框架内确定的六参数指数和函数生成的500例虚拟患者训练数据集，以及包含10例低体积转移性激素敏感性前列腺癌临床患者的外部测试数据集分析肾脏生物动力学数据。参考吸收剂量采用Mono-IFIT和PBMS NLMEM计算。在注射后(47.7±2.2) h评估四种STP方法（STPNLMEM、STPMLR、STPH和STPM）。使用相对偏差（RD）、平均绝对百分比误差（MAPE）和均方根误差（RMSE）评估准确性。结果：根据预设的拟合优度准则和基于Akaike权重的模型选择，所选PBMS NLMEM模型比Mono-IFIT更好地描述了肾时间-活性数据。STP性能排名强烈依赖于所选参考模型。以Mono-IFIT为基准，STPM和STPH显示最小偏差（平均RD -2.3%和3.3%；MAPE 3.5%和4.5%；RMSE 4.6%和5.3%），而STPNLMEM显示最大偏差（平均RD 16.0%；MAPE 16.0%；RMSE 17.9%）。以PBMS NLMEM为基准，STPNLMEM显示最接近的一致性（平均RD -2.5%；MAPE 6.6%；RMSE 9.3%），而STPMLR、STPH和STPM低估了吸收剂量（平均RD -14.1%、-13.1%和-17.8%；MAPE 15.2%、13.1%和17.8%；RMSE 17.3%、14.8%和19.1%）。结论：STP方法的表观准确性高度依赖于参考模型。对于[177Lu]Lu-PSMA-617肾剂量学，Mono-IFIT不应被视为方法验证的首选参考。在该数据集中，PBMS NLMEM提供了更好的参考框架，且STPNLMEM与其显示出最接近的一致性。为确保更广泛的适用性，该方法也应在唾液腺和肿瘤中进行评估，这可能需要定制的拟合策略，从而支持开发用于个性化治疗的通用STP方法。仍需在更大队列中进行前瞻性验证。

该研究发表于《Zeitschrift für Medizinische Physik》。研究背景方面，前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617放射性药物疗法在治疗晚期转移性前列腺癌中显示出疗效，但个体间放射性药物生物分布差异可能导致异质性吸收剂量，引起亚优化肿瘤控制或毒性，尤其是肾毒性和唾液腺毒性，因此个体化剂量学至关重要。传统上时间积分活度系数（TIACs）需系列成像测量获取患者特异性药代动力学，资源和时间密集。单时间点（STP）剂量学旨在从单次成像估算TIAC，但其准确性可能强烈依赖于描述潜在动力学的参考模型。大多数已发表STP方法采用单指数个体拟合（Mono-IFIT）作为验证参考标准，但[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617肾动力学常呈多指数模式，Mono-IFIT可能过度简化药代动力学并降低剂量学准确性。基于群体的模型选择结合非线性混合效应建模（PBMS NLMEM）框架可客观确定最佳指数和函数（SOEFs），提供更可重复且统计严谨的参考模型。然而使用较简单的Mono-IFIT模型作为参考对STP剂量学准确性的影响尚未系统研究，其作为STP剂量学有效参考的不确定性仍存在。因此研究人员系统评估Mono-IFIT模型作为STP剂量学参考的适用性，比较其与PBMS NLMEM的准确性，评估四种既定STP方法的准确性，提供参考模型选择如何影响STP剂量学准确性的定量见解。

研究人员开展的研究得出核心结论为STP方法的表观准确性高度依赖于参考模型，在所用数据集中PBMS NLMEM比Mono-IFIT更好描述肾生物动力学数据，Mono-IFIT不应作为[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617肾剂量学方法验证的首选参考，STP_NLMEM与PBMS NLMEM参考一致性最佳，该发现的重要意义在于指出既往以Mono-IFIT为参考的STP研究可能存在偏差，确立PBMS NLMEM作为更可靠的参考框架，推动个体化剂量学在临床的合理应用及通用STP方法开发。

为开展研究用到的主要关键技术方法包括：构建500例虚拟患者训练数据集（基于PBMS NLMEM框架内六参数指数和函数SOEF生成）与采用10例低体积转移性激素敏感性前列腺癌临床患者外部测试数据集（来源为独立测量外部生物动力学队列）；采用两种参考模型即Mono-IFIT与PBMS NLMEM（通过拟合优度准则及Akaike权重选择最佳SOEF如f_6a）计算参考吸收剂量；在注射后约47.7 h评估四种STP方法即STP_NLMEM（基于NLMEM框架用训练集与测试集单时间点拟合）、STP_MLR（机器学习多元线性回归基于单指数衰减假设）、STP_H（H?nscheid方法）、STP_M（Madsen方法基于群体平均有效衰变常数）；采用相对偏差（RD）、平均绝对百分比误差（MAPE）、均方根误差（RMSE）及Wilcoxon配对符号秩检验评估准确性。

研究结果部分保留小标题并说明如下：

3.1. Reference Methods：通过对测试数据（2.1.2节）应用PBMS NLMEM（2.2.1节）进行模型选择，五个函数通过拟合优度检验即f_4a、f_4c、f_5a、f_6a、f_7b，基于Akaike权重选定f_6a为数据最支持拟合函数，其Akaike权重达67.5%，远高于Mono-IFIT；Mono-IFIT因视觉拟合不足、%RSE值及高非对角线相关矩阵元素未通过拟合优度，表明PBMS NLMEM模型（f_6a）比Mono-IFIT更优描述数据。

3.2. Training of MLR and Madsen Methods：MLR优化得系数a_0,k= –6.7733、a_1,k= 0.7686、a_2,k= 0.0078 h^–1；Madsen方法对训练集做单指数拟合估得群体生物清除速率常数λ_b为0.01517 h^–1，结合¹⁷⁷Lu物理衰变常数λ_phys= 0.004343 h^–1得有效衰变常数k? = 0.01951 h^–1，对应有效半衰期约35.5小时。

3.3. Comparison to the Mono-IFIT Reference：以Mono-IFIT为参考时，STP_M平均RD –2.3% ± 4.0%、MAPE 3.5%、RMSE 4.6%（5%肾脏|RD|>10%）；STP_H平均RD 3.3% ± 4.1%、MAPE 4.5%、RMSE 5.3%（5%超10%）；STP_MLRRD 2.4% ± 10.1%、MAPE 7.9%、RMSE 10.4%（30%超10%、5%超20%）；STP_NLMEM偏差最大（RD 16.0% ± 8.1%、MAPE 16.0%、RMSE 17.9%，80%超10%、30%超20%），表明Mono-IFIT下基于单指数的STP方法表观准确性高。

3.4. Comparison to the PBMS NLMEM Reference：以PBMS NLMEM为参考时，STP_NLMEM精度最高（RD –2.5% ± 9.0%、MAPE 6.6%、RMSE 9.3%，25%超10%、无超20%）；STP_HRD –13.1% ± 6.9%、MAPE 13.1%、RMSE 14.8%（80%超10%、15%超20%）；STP_MLRRD –14.1% ± 10.0%、MAPE 15.2%、RMSE 17.3%（70%超10%、25%超20%）；STP_M偏差最大（RD –17.8% ± 6.7%、MAPE 17.8%、RMSE 19.1%，85%超10%、35%超20%），显示PBMS NLMEM下STP_NLMEM一致性最佳，其余方法系统性低估。

讨论部分总结：研究人员系统评估Mono-IFIT作为STP剂量学参考框架的有效性，对比PBMS NLMEM，发现STP方法相对性能随参考模型变化，因STP_M、STP_H、STP_MLR基于单指数函数构建，而PBMS NLMEM用SOEF f_6a更优描述多指数动力学；PBMS NLMEM具统计优化与群体信息，更生理和统计稳健代表肾生物动力学，Mono-IFIT过度简化致评估偏差；RD分布进一步显示参考模型依赖，PBMS NLMEM参考吸收剂量约比Mono-IFIT高19%（比率～1.19），参考模型选择可致肾吸收剂量重缩放约20%；Wilcoxon检验所有STP方法RD、RMSE、MAPE在两参考模型间差异显著（p < 0.05），表明参考模型显著影响偏差与一致性，既往仅比较Mono-IFIT与双指数个体拟合未统计选优作参考；故推荐PBMS NLMEM为STP剂量学准确性分析首选参考框架，Mono-IFIT不应作[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617参考，临床宜用STP_NLMEM；研究示跨中心信息用于STP剂量学可行性，若经准确参考验证有望用于常规剂量学实现个体化治疗；局限为患者数较少（10例，双边肾共20个肾脏、100个时间点数据），未来需大队列前瞻多中心试验验证，扩展至唾液腺、肿瘤需定制拟合策略，亦需扩展至其他放射药物与癌型，混合机制药代动力学与机器学习或可提升预测。

研究结论部分原文翻译：本研究表明单时间点剂量学方法评估的准确性强烈依赖于所选参考模型。在现有数据集中，PBMS NLMEM框架比Mono-IFIT更好描述了[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617肾生物动力学，因此是STP方法评估更合理的参考。据此，在该场景下Mono-IFIT不应被视为验证肾STP剂量学的首选参考模型。在评估的STP方法中，STP_NLMEM与PBMS NLMEM参考显示最接近的一致性。未来工作应评估该框架对其他器官（如唾液腺和肿瘤）的适用性，这些部位可能需要不同的拟合策略。此类评估对于建立用于个性化治疗的通用STP方法至关重要。这些发现应被视为原理验证，在倡导广泛临床实施之前需在更大的前瞻性多中心队列中确认。