新型肽模拟物对心脏缺血/再灌注损伤的Pannexin1依赖性及非依赖性保护作用

《Scientific Reports》：Pannexin1-dependent and -independent protection by novel peptidomimetics against cardiac ischemia/reperfusion injury

　　

摘要

心肌梗死需要迅速再灌注以减少缺血性损伤。然而，再灌注本身会加剧心肌细胞死亡和炎症反应。通过pannexin1（Panx1）通道释放的ATP是吸引白细胞的关键因素，但大多数Panx1通道抑制剂缺乏特异性或体内稳定性。我们之前开发了一种针对Panx1首个胞外环（EL1）的大环肽模拟物SBL-PX1-42，该化合物在体外表现出抗炎作用且血浆稳定性较高。在此，我们设计了EL2肽模拟物，确定SBL-PX1-213为候选化合物，并在实验性心脏缺血/再灌注模型中评估了其单独使用或与SBL-PX1-42联合使用的保护心脏的作用。在Langendorff灌流野生型（WT）心脏中，SBL-PX1-42、SBL-PX1-213及其组合均未影响基础心脏功能，表明没有心脏毒性。在WT小鼠和Panx1^?/?小鼠中，通过短暂（30分钟）冠状动脉结扎后24小时再灌注来诱导体内缺血/再灌注模型。在再灌注时静脉给予这两种化合物均可缩小WT小鼠的梗死面积。在Panx1^?/?小鼠中，SBL-PX1-213及其组合仍具有心脏保护作用，而SBL-PX1-42则失去效果，这证明了其作用依赖于Panx1通道。这些处理均未影响血细胞计数，说明不会对循环中的细胞产生不良影响。这些研究结果表明，SBL-PX1-42和SBL-PX1-213可通过依赖Panx1通道和不依赖Panx1通道的机制发挥心脏保护作用。