综述：神经退行性疾病中钙离子应激时间整合过程中的钙调神经磷酸酶/NFAT信号通路

《Cell Death Discovery》：Calcineurin/NFAT signaling in the temporal integration of Ca2? stress in neurodegeneration

　　

摘要

钙调神经磷酸酶（CaN）/活化T细胞核因子（NFAT）信号通路是一种对钙离子敏感的途径，能够将细胞内的钙离子信号转化为长期的转录程序。细胞内钙离子平衡的持续紊乱是多种神经退行性疾病的共同特征，尤其是阿尔茨海默病和帕金森病。在这些疾病中，持续或反复的钙离子升高会促使CaN/NFAT通路长期处于激活状态，从而将钙离子调节紊乱与持续的细胞反应联系起来。在本综述中，我们总结了钙离子/CaN/NFAT通路的分子结构与调控机制，并探讨了其在神经元和胶质细胞中的生理功能，包括突触可塑性、神经发育、神经发生以及神经炎症反应。我们还分析了将CaN/NFAT信号通路与阿尔茨海默病和帕金森病联系起来的实验证据，区分了直接的作用机制与间接的、基于模型的研究结果。在各种疾病背景下，CaN/NFAT通路似乎都发挥着分子节点的作用，在持续钙离子调节紊乱的情况下，各种有害因素，如β-淀粉样蛋白和tau蛋白聚集体、α-突触核蛋白毒性、线粒体功能障碍以及慢性炎症信号，都会在此处汇聚。我们认为，CaN/NFAT通路的病理意义并不在于其本身的激活，而在于它能够将长期的钙离子依赖性应激信号转化为持续的转录状态，进而影响突触完整性、炎症水平以及细胞的抗逆能力。最后，我们讨论了目前针对该通路的疗法、它们的局限性，以及实现时间性和细胞类型特异性调控的必要性。