结直肠癌在转移过程中会利用表皮伤口愈合机制来生成扩散的肿瘤细胞

《Nature Communications》：Colorectal cancer co-opts an epidermal wound healing program during metastasis to generate disseminated tumor cells

　　

摘要

转移是结直肠癌导致死亡的主要原因，但促使肿瘤扩散的细胞状态至今仍不明确。扩散的肿瘤细胞极为罕见、存在时间短暂且难以在临床中获取，这限制了对其生物学特性的研究。本研究发现，结直肠癌细胞会暂时采用表皮角质形成细胞在组织修复过程中使用的伤口愈合程序，从而实现转移性扩散。通过连续的原位移植患者来源的类器官来模拟转移过程，我们发现这些扩散的肿瘤细胞在发生转移前会失去癌症干细胞的特征，转而表达由伤口诱导的角蛋白，包括KRT17。这种状态是可逆的，因为当这些细胞在远处器官定植后，又会重新获得类似原发肿瘤的特性。从机制上来看，这种转变与EZH2活性降低以及YAP信号通路的激活有关。在临床层面，KRT17阳性细胞存在于原发结直肠癌的侵袭前沿，而在周围的正常组织中则不存在。这些发现揭示了具有不同起源的细胞具有意想不到的谱系可塑性，并指出了一种对转移进展至关重要的、可靶向的短暂状态。